pd1免疫治疗为什么会出现副作用？到真正的免疫抗癌

pd1免疫治疗为什么会出现副作用？到真正的免疫抗癌回头看看国外这几年关于主动免疫治疗的药物研究成果。体外培养杀伤细胞，然后回输给人体，杀死肿瘤细胞，这是以前免疫治疗的思路，也叫被动免疫；能不能直接在体内激发杀伤细胞的活力，建立起人体内部持久杀伤癌细胞的能力呢？这就是目前免疫治疗的新思路，也叫主动免疫，PD-1/PD-L1抑制剂就是在这一理念的基础上应运而生。那么，免疫治疗的原理到底是什么呢？免疫治疗，通俗来讲就是把体内的免疫杀伤细胞分离出来，经抗原刺激后，诱导产生能够杀伤肿瘤细胞的能力，再经体外培养后回输到人体内，从而起到控制肿瘤的目的。所以，无论是魏则西事件中的DC-CIK细胞治疗，还是后续的CAR-T治疗，都是免疫治疗中的有益尝试和探索，而且这些方法也被临床证实确有不错的效果。只是，由于肿瘤的复杂性和生物免疫治疗的技术性问题，这些治疗方法并不成熟，也远未达到事件中“专家”宣传的那种神奇疗效。随着魏则西事件的发生，给免疫治疗带来的负面影

2016年4月12日，西安电子科技大学21岁学生魏则西因患滑膜肉瘤病逝。生前，他曾在百度上搜索出北京某三甲医院的生物免疫疗法，并先后4次在该院的生物治疗中心治疗，这个曾被许诺治愈率可达80%-90%、至少保证20年生存期的治疗方法，最终被证实不过是一场镜花水月的泡影，荒诞无稽的闹剧，在花费20余万元后，魏则西终因病情加重死亡。

事情曝光后，引起了社会的极大关注，国家网信办、国家工商总局、国家卫计委等多部门开展了联合调查，并对不法行为进行了查处。

可以说，魏则西事件给中国的免疫治疗蒙上了巨大的阴影，使得这一领域的研究热度一下子降到了历史的冰点。

其实，免疫治疗是非常有发展前景的一种治疗方法，这一方法也是近年来国内外研究最热门的领域之一，成果显著。也就是说，免疫治疗的思路并没有错误，错的是某些医疗机构过分夸大了这一尚不成熟的治疗方法，诱导或误导患者，攫取高额利润，把得这一治疗方法送入了虚假的怪圈。

那么，免疫治疗的原理到底是什么呢？

免疫治疗，通俗来讲就是把体内的免疫杀伤细胞分离出来，经抗原刺激后，诱导产生能够杀伤肿瘤细胞的能力，再经体外培养后回输到人体内，从而起到控制肿瘤的目的。所以，无论是魏则西事件中的DC-CIK细胞治疗，还是后续的CAR-T治疗，都是免疫治疗中的有益尝试和探索，而且这些方法也被临床证实确有不错的效果。只是，由于肿瘤的复杂性和生物免疫治疗的技术性问题，这些治疗方法并不成熟，也远未达到事件中“专家”宣传的那种神奇疗效。

随着魏则西事件的发生，给免疫治疗带来的负面影响是巨大的，在国内，免疫治疗在一定程度上成了医疗圈虚假治疗的代名词。

体外培养杀伤细胞，然后回输给人体，杀死肿瘤细胞，这是以前免疫治疗的思路，也叫被动免疫；能不能直接在体内激发杀伤细胞的活力，建立起人体内部持久杀伤癌细胞的能力呢？这就是目前免疫治疗的新思路，也叫主动免疫，PD-1/PD-L1抑制剂就是在这一理念的基础上应运而生。

回头看看国外这几年关于主动免疫治疗的药物研究成果。

2015年8月，91岁的美国前总统卡特宣布患恶性黑色素瘤，并转移到肝脏和脑部，预计将不久于人世，但卡特接受脑部放射治疗和免疫疗法后，仅仅半年，复查发现体内的病灶消失。这一名人效应，也使得的PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Keytruda）迅速走进了公众的视野，免疫治疗也成了最有希望治愈癌症的热门话题。

2018年6月15日，首个PD-1抑制剂纳武利优单抗（Opdivo）在中国获批上市，成为中国大陆第一个上市的免疫治疗药物，俗称O药；时隔1个月后，2018年7月27日另一个PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Keytruda）也宣布获得中国国家药品监督管理局审批，俗称K药，也就是卡特治疗黑色素瘤所应用的药物；而尚未进入中国的三个PD-L1抑制剂也在国外如火如荼，包括阿替珠单抗（Tecentriq），俗称T药；德瓦鲁单抗（Imfinzi），俗称I药；Bavencio，俗称B药。

系列PD-1/PD-L1抑制剂的研发成功，在一定程度上改变了人们治疗癌症的理念，也把癌症治疗的疗效也提高了一个前所未有的高度，从目前的研究成果来看，如果能够把癌症完全控制，如同慢性病一样让人类和癌症长期和平共存，那么PD-1/PD-L1抑制剂就是最有发展前景的一个研究方向了。

说的这么神奇，PD-1/PD-L1抑制剂究竟是怎么回事，又是怎样一个抗癌机理呢？

人体自身存在着天然的免疫杀伤细胞，PD1叫做程序性死亡受体1，是人体免疫杀伤细胞表面表达的一种跨膜蛋白，具有免疫抑制作用。而PD-L1叫做细胞程式死亡-配体1，其与PD-1结合可以传导抑制性的信号，导致免疫杀伤细胞的凋亡。这一负性反馈目的是为了防止过度免疫，使免疫细胞免于对自身正常细胞的杀伤。

而肿瘤细胞不能被免疫细胞杀伤，就是因为肿瘤细胞过度表达了PD-L1，使得免疫杀伤细胞失去了杀伤作用从而使肿瘤细胞获得免疫逃逸。

说了这么多，很难理解对吧，PD-1/PD-L1其实相当于人体免疫系统的刹车剂，在免疫细胞冲锋陷阵的过程中，为了防止其过度杀伤，人体设置了这个制约系统，让免疫杀伤及时停止下来，目的是防止把人体的正常细胞也杀死。而肿瘤细胞就是利用了这一点，它们表达和释放了这个及时刹车的信号，所以导致免疫细胞放过了它们。

PD-1/PD-L1抑制剂的作用就是阻断这一刹车信号，让免疫系统重新认识癌细胞并予以杀灭，属于真正意义上的广谱抗肿瘤药。

免疫治疗利用了人体自身的免疫系统来抵御癌症，对黑色素瘤、肾癌、肺癌、头颈癌、乳腺癌等多个癌种显示出了良好的治疗效果，甚至能使某些肿瘤长期得到控制。

与传统疗法相比，免疫治疗的优势之一就是疗效的持久性，比如，在恶性黑色素瘤里，欧美国家有20%左右的晚期患者已经实现了临床治愈，这是传统治疗不可能做到的；其次是广谱性，对很多种癌症都有效，而且一旦有效，能够让晚期患者长期存活，这些在恶性黑色素瘤、肾癌以及非小细胞肺癌领域都已经观察到了病例。

目前全世界获批的免疫药物PD-1/PD-L1拮抗剂有以下几种：

O药：Opdivo(Nivolumab)，

K药：Keytruda(Pembrolizumab)，

T药：Tecentriq(Atezolizumab)，

I药：Imfinzi(Durvalumab)，

B药：Bavencio(Avelumab)。

而在中国获批上市的目前只有O药和K药。

以下为五种免疫抑制剂的适用范围：

当然，同其它任何抗肿瘤治疗一样，免疫靶向治疗也同样有着毒副作用，当总体来讲远小于传统的化疗。包括发热、乏力、头晕、肌肉酸痛、嗜睡等，发生率约30%。其它较严重的副反应包括肺炎、肝功能异常、肾炎甚至是肾衰、脑炎等，还有大约5-10%的患者可以出现严重的免疫相关的炎症反应，包括甲状腺炎、免疫性肺炎、免疫性肝炎，甚至是免疫性心肌炎，偶尔发生致命的事故。

总之，免疫治疗是目前最有发展前景的抗肿瘤手段之一，不同于以往传统的被动免疫治疗，这种主动激发人体自身的免疫系统、利用人体自身的杀伤细胞来发挥抗肿瘤作用的手段，是目前现代精准靶向治疗一个最重要的研究方向，PD1/PD-1系列拮抗剂虽然还不能达到对所有肿瘤都有效，但部分肿瘤患者已经从中得到了实实在在的获益。

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