干细胞免疫治疗恶性淋巴瘤，深圳实现全球首例细胞免疫疗法成功治疗外周T细胞淋巴瘤
干细胞免疫治疗恶性淋巴瘤，深圳实现全球首例细胞免疫疗法成功治疗外周T细胞淋巴瘤CAR-T细胞治疗至浑身皮肤逆袭张红宇昨日告诉记者，对于程先生当时的病情来说，异基因造血干细胞移植是目前唯一可能治愈的手段，但其面临的问题亦不乐观。程先生先前已接受多线治疗方案均难以获得缓解，目前也没有合适的供者来源，还伴有严重的高血压糖尿病，不仅要承担较大的移植风险，还要面临巨大的治疗费用，因此程先生表示不愿接受移植治疗，一度萌生放弃的念头。既往若是出现这种情况，基本上意味着治疗已经走到了尽头。近1年来，坚强的程先生一直在与病魔斗争，多次往返北京大学深圳医院血液内科就诊，在医生的指导下接受了全身系统性化疗，并口服大量昂贵的药物，病情得到了不同程度的缓解。可是好景不长，今年3月份程先生再次出现间断发热及严重的皮肤不适，无奈又一次来到北京大学深圳医院住院治疗，检查结果显示外周血和骨髓中均有大量的肿瘤细胞，这提示程先生患的是危险度极高的Sezary综合征。北京大学深圳医院血液内科主任张红宇表示
历经28天，患者体内的肿瘤细胞从占据80%的皮肤及50%的血液到被完全清除干净。记者今日从北京大学深圳医院获悉，该院近日成功完成细胞免疫疗法治疗复发难治外周T细胞淋巴瘤的案例。据该院介绍，根据目前公开的文献报道，国内外还没有成功的案例，因此这是全球第一例嵌合抗原受体免疫细胞成功治疗外周T细胞淋巴瘤的病例。目前，这名54岁的皮肤T细胞淋巴瘤患者已完全停止所有治疗近一个月，状况良好。负责其治疗的北京大学深圳医院血液内科主任张红宇表示，其病情的完全逆转已经是一个奇迹，但并非意味着完全治愈，仍需要定期观察。
张红宇主任展示病人接受治疗前后效果对比。
病情恶化接受化疗已无药可医
54岁的深圳市民程先生是一位确诊为皮肤T细胞淋巴瘤（Sezary综合征）的患者。.2 017年11月，因长期出现全身皮肤发红、瘙痒、皮肤脱屑、局部色素沉着，反复高热等症状，最严重的时他基本无法行走，生活完全不能自理。
近1年来，坚强的程先生一直在与病魔斗争，多次往返北京大学深圳医院血液内科就诊，在医生的指导下接受了全身系统性化疗，并口服大量昂贵的药物，病情得到了不同程度的缓解。
可是好景不长，今年3月份程先生再次出现间断发热及严重的皮肤不适，无奈又一次来到北京大学深圳医院住院治疗，检查结果显示外周血和骨髓中均有大量的肿瘤细胞，这提示程先生患的是危险度极高的Sezary综合征。北京大学深圳医院血液内科主任张红宇表示，其疾病一旦不能控制，程先生的病情将快速进展，生命危在旦夕。
据介绍，皮肤T细胞淋巴瘤属于外周T细胞淋巴瘤的一种亚型，是起源于免疫细胞的恶性肿瘤，主要症状就是表现在皮肤上，而蕈样真菌病是皮肤T细胞淋巴瘤中最常见的形式，皮肤红斑、瘙痒脱屑、淋巴结肿大等都是蕈样真菌病最明显的特点。虽然蕈样真菌病很“懒”，发展过程比较缓慢，但可怕的是，多数患者数年内会进展为Sezary（塞萨里）综合征，而一旦进展成Sezary综合征，2年内存活率不超过20%。
张红宇昨日告诉记者，对于程先生当时的病情来说，异基因造血干细胞移植是目前唯一可能治愈的手段，但其面临的问题亦不乐观。程先生先前已接受多线治疗方案均难以获得缓解，目前也没有合适的供者来源，还伴有严重的高血压糖尿病，不仅要承担较大的移植风险，还要面临巨大的治疗费用，因此程先生表示不愿接受移植治疗，一度萌生放弃的念头。既往若是出现这种情况，基本上意味着治疗已经走到了尽头。
CAR-T细胞治疗至浑身皮肤逆袭
在其他办法束手无策的情况下，CAR-T细胞治疗进入程先生的视野。北京大学深圳医院最近成立了免疫细胞治疗中心，该团队正在开展一项新的针对淋巴血液肿瘤的细胞免疫治疗的临床研究——CARCD4 T细胞治疗CD4阳性外周T细胞淋巴瘤。
经过与医生的反复沟通，及医院严格规范的伦理审查和评估，最终程先生选择参加了血液科张红宇主任团队的临床试验。通过前期一系列检查与准备，今年4月22日上午，一份承载着生命之托的CAR-T细胞缓缓输入了程先生体内，过程顺利。
输注后程先生经历了近3周的反复发热，最高体温达40℃，伴轻度的低氧血症、低血压，实验室检测显示炎性因子升高，诊断二级细胞因子释放综合征（Cytokine release syndrome，CRS），通过对症治疗后都一一缓解。令人欣慰的是，在程先生的体内检测到了CAR-T细胞的持续扩增，血常规的各项指标也都趋于正常。
经过了漫长而煎熬的近一个月，程先生的体温已恢复正常，而与以往疾病复发时的发热不同的是：以往发热时通常伴有皮肤瘙痒、结痂剥脱，着实难受不已；但这次治疗期间的发热则感觉皮肤瘙痒明显好转，且结痂处的皮肤逐渐脱落，竟奇迹般地长出了新鲜的皮肤组织，全身皮肤成功逆袭，变白也变舒服了。
PPT展示肿瘤细胞的迅速降低。
复查结果提示，程先生体内已检测不到CD4 的肿瘤T细胞，TH1/TH2完全恢复，CD8 T细胞和NK细胞明显扩增，代表机体自然免疫的正常恢复，完全符合了治疗团队的预期。更令人惊讶的是，程先生的第一次皮肤活检显示真皮组织淋巴细胞明显减少，并且主要是以CD8 T细胞为主，与以前的病理表现完全不同。
而这个骨髓评估结果也让所有人欢呼：程先生体内的肿瘤细胞完全消失了，骨髓微小残留病变检测阴性。经过一次CAR-T细胞治疗，程先生的病情达到了深度缓解。从绝望到希望，在接受了CAR-T细胞治疗之后，程先生重获新生。
“人造肿瘤基因杀手”锁定伪装癌细胞精准打击
这种方法是如何实现的？据介绍，CAR-T细胞治疗是将患者自身的T淋巴细胞采集分离后，在体外利用相关技术，对T细胞进行改造，经改造的T淋巴细胞回输患者体内后，可以特异精准地识别肿瘤细胞，并进行自我扩增，对肿瘤进行精准杀伤。
通俗地打个比方，正常免疫细胞是一把钥匙，癌变细胞就相当于一把锁。啥形状的钥匙就开啥形状的锁，但这把锁狡猾得很，不仅会躲，还会伪装，变成方的、五角的、六角的，戴上“面具”后就这样顺利逃过正常免疫细胞这把钥匙的法眼。这也程先生这种病这么难治的原因。
“而CAR-T新细胞疗法则是把患者体内正常免疫细胞提取出来，然后探查清楚癌细胞这把锁伪装成什么形状。接下来提取出的正常细胞改造成CAR-T细胞，就好像是锁孔伪装成方的，就改造成方的。然后将改造后的“人造肿瘤基因杀手”重新放回患者体内，顺利找到伪装的肿瘤细胞，锁定目标开炮。” 北京大学深圳医院血液内科一位工作人员向记者介绍。
北京大学深圳医院血液内科与一家企业合作，在前期的临床和基础研究中发现MF早期皮肤组织存在CD8细胞毒性T细胞和树突状细胞，提示局部微环境有抗肿瘤反应，但随着CD4阳性肿瘤T细胞的扩增，TH2优势免疫环境减少了TH1驱动的抗肿瘤细胞毒性反应。在前期大量动物试验研究的基础上，课题组设计以CD4为肿瘤特异性治疗靶点，通过制备嵌合抗原受体T细胞（CARTCD4）清除体内CD4 的肿瘤细胞，同时改变TH1/TH2的免疫平衡，并达到重新恢复机体自然抗肿瘤效应的作用。
近年来，CAR-T细胞治疗在血液肿瘤疾病领域得到快速发展，到2017年，美国FDA批准了两款CAR-T细胞上市，诺华的CAR-T细胞疗法Kymriah定价为47.5万美元，Kite的Yescarta定价为37.3万美元。目前疗效最好、最成熟的靶点是针对CD19的CAR-T细胞。急性B淋巴细胞白血病和B细胞淋巴瘤常常表达CD19抗原，是目前最成熟的免疫细胞治疗的疾病种类。T细胞淋巴瘤常常预后更差，目前没有标准治疗，新药临床试验没有突破性进展。
完全逆转并不意味着治愈
近年来CAR-T细胞疗法在血液肿瘤中已取得突破性进展，在针对难治B细胞淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤的治疗上已经有相当多的成熟经验。然而，在外周T细胞淋巴瘤的治疗上，国际上仍在探索 目前可查的文献中并无成功病例记载。“本病例的技术难度在于从病变的免疫细胞中提取健康的免疫细胞并制备成有靶向杀伤的嵌合抗原受体T细胞 重新并持续激活机体的免疫系统杀伤癌变的T淋巴细胞。”北大深圳医院血液科主任张红宇说道。
“患者体内的肿瘤细胞从占据80%的皮肤及50%的血液到被完全清除干净。这种完全逆转本身就是一个奇迹。根据我们所查到的公开文献报道，这是全球第一例嵌合抗原受体免疫细胞成功治疗外周T细胞淋巴瘤的病例。” 张红宇表示。不过他再次强调，癌细胞的消失并非意味着治愈。
之所以成为全球首例，张红宇表示，首先是因为Sezary综合征发病率极低，只有千万分之1—3，而且目前治疗该疾病并无其他创新疗法，是在其他治疗方法都无效的情况下才采取的，CAR-T细胞治疗。
据了解，目前临床上癌症治疗的五年生存率是医生用来评价手术及治疗效果。如果癌症患者经手术治疗能生存5年以上，即可认为肿瘤被治愈的可能性为90%。大量临床调查还发现，肿瘤患者如果能生存5年以上，发生复发和转移的仅占10%。所以“五年生存率”不意味着只能活5年，而是意味着已接近治愈。因此程先生还需要定期复诊并接受医学观察。
CAR-T细胞治疗是否意味着癌症离人们攻克不远了？深圳市一家三甲医院血液科的相关医生接受记者采访时表示，其操作需要很强的技术实力，现有患者必须在设备精良、医护人员专业能力较强的机构接受治疗。CAR-T细胞治疗对身体影响较大同时也存在细胞因子风暴和神经毒性等不良反应，需要严密监护以便及时控制潜在的副作用。
这位医生告诉记者，目前国内CAR-T细胞治疗均是以免费、资源的临床实验的形式进行，而其能否能大规模应用，成为常规治疗手段，还需要很长的路要走。首先，目前细胞免疫疗法目前还是私人定制，成本极高；同时对于各种肺癌、肝癌等实体瘤治疗效果依然不理想，如何扩大其应用范围，仍然是科研及临床医疗工作者努力的方向。
广州日报全媒体文字记者：鲍文娟 通讯员：田怀谷、李梦园
广州日报全媒体图片记者：鲍文娟 通讯员：田怀谷、李梦园
广州日报全媒体编辑：邓潇丽
