怎么诊断肺癌早期与中晚期？曾疑早期肺癌前驱期达30年

怎么诊断肺癌早期与中晚期？曾疑早期肺癌前驱期达30年体温:36.6℃，脉搏：93次/分，呼吸：20次/分，血压：左上137/183mmHg。身高：152cm，体重：55Kg，全身皮肤巩膜无黄染、皮疹，关节无肿胀、变形，全身浅表淋巴结未触及肿大。颈静脉无怒张，甲状腺无肿大，无血管杂音。双肺叩诊清音，双肺呼吸音清，无明显干湿罗音。心率93次/分，律齐，无杂音，腹部无膨隆，未见腹壁静脉曲张，肝、脾肋下触诊未触及，腹部移动性浊音阴性。双下肢无水肿。入院后查体和辅助检查情况如下：图1：胸部CT5年前，患者因哮喘急性发作就曾入院治疗，完善胸部CT（图1）发现左下肺背段磨玻璃影，未予治疗，2个月后复查PET-CT，提示左下肺糖代谢增高，磨玻璃结节（1.2×0.9cm，SUVmax 1.25），较前无明显病变。后患者多次到我院及外院复查胸部CT示左下肺病变较前无明显变化。直到2021年6月，患者在外院复查胸部CT示左下肺背段结节密度较前稍增高，并新增左下胸

引言

这是一个多年来一直被漏诊的典型案例，患者最早表现为支气管哮喘，首诊于呼吸科，在长达30余年的疾病前驱期中，均按照单纯哮喘规律应用ICS和支气管扩张剂，一度出现影像学改变时被疑为早期肺癌，期间出现各个器官系统症状，辗转于各个临床科室，其综合临床表现却并未引起重视，原因在哪？直到仔细复习该患者外周神经、鼻窦、皮肤等病变，真正的谜底才浮出水面。从这个案例中，我们得到了很好的经验和教训，与同道一起分享。

肺结节提示早期肺癌，新增左下胸膜病变是否与肺结节是同一个问题？患者既往存在多器官系统疾病，是否能用「一元论」解释？

这是一名老年女性患者，75岁，因「发现肺部结节5年」，以肺结节查因收住中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科。通过仔细询问病史，提示该患者既往有支气管哮喘、鼻窦炎、外周神经病变、皮疹及血嗜酸性粒细胞升高等病史，多次就诊各个临床科室，治疗效果差。

图1：胸部CT

5年前，患者因哮喘急性发作就曾入院治疗，完善胸部CT（图1）发现左下肺背段磨玻璃影，未予治疗，2个月后复查PET-CT，提示左下肺糖代谢增高，磨玻璃结节（1.2×0.9cm，SUVmax 1.25），较前无明显病变。后患者多次到我院及外院复查胸部CT示左下肺病变较前无明显变化。直到2021年6月，患者在外院复查胸部CT示左下肺背段结节密度较前稍增高，并新增左下胸膜下实变影，未予处理。7月13日，再到我院复查PET-CT，提示左下肺早期肺癌可能（2×1.4cm，SUVmax 2.6），双肺门和纵隔多发糖代谢增高的淋巴结，考虑淋巴结反应性增生。起病以来，患者精神、睡眠、食欲尚可，二便正常，体重无明显变化。

患者既往有「支气管哮喘」病史30余年，胆囊切除术后19年，肠息肉切除术后7年，鼻窦炎，鼻窦开放术后6年，分泌性中耳炎置管术后4年，双眼白内障，右眼老年性黄斑变性，PHACO IOL植入术后，良性位置性眩晕病史。2019年，患者突发双下肢感觉、运动障碍，外院考虑为外周神经病变，予嗅鞘细胞移植。患者还对克拉霉素、花粉过敏。父亲和姐姐均有哮喘。婚育史无特殊。

入院后查体和辅助检查情况如下：

体温:36.6℃，脉搏：93次/分，呼吸：20次/分，血压：左上137/183mmHg。身高：152cm，体重：55Kg，全身皮肤巩膜无黄染、皮疹，关节无肿胀、变形，全身浅表淋巴结未触及肿大。颈静脉无怒张，甲状腺无肿大，无血管杂音。双肺叩诊清音，双肺呼吸音清，无明显干湿罗音。心率93次/分，律齐，无杂音，腹部无膨隆，未见腹壁静脉曲张，肝、脾肋下触诊未触及，腹部移动性浊音阴性。双下肢无水肿。

2021年7月在我院查PET-CT，提示左下肺早期肺癌可能（2×1.4cm， SUVmax 2.6），双肺门和纵隔多发糖代谢增高的淋巴结，考虑淋巴结反应性增生。

对该病例特点进行分析：

① 75岁老年女性，慢性病程；② 发现肺部结节5年，无不适，随访过程中左肺结节密度较前增加并新增肺部斑片影；③ 既往有支气管哮喘，鼻窦炎，外周神经病变等多个疾病；④ 查体无阳性体征。

团队对病例进行分析，首先考虑患者系老年女性，慢性病程，因支气管哮喘急性发作诊疗时发现的左下肺磨玻璃影，规律随访过程中病变出现密度增高，需考虑肿瘤可能性大。除此之外，对该患者还需要考虑几个方面：

1、肺部结节的处理：肺部结节定义为影像学上直径≤3cm的局灶性、类圆形、密度增高的实性或亚实性阴影，通常对肺结节的评估包括外观、内部特征、功能现象、定期随访，一般认为在随访期间，结节增大或实性成分增多，可能提示为恶性，可考虑早期手术治疗。

2、新增左下胸膜病变，是否与肺部结节是同一个问题：患者新增左下肺胸膜下实变影，从时间和形态上不支持典型肺部肿瘤，虽然患者无发热、咳嗽、咳痰等呼吸道症状，因老年患者罹患肺炎症状可以不典型，甚至无明显表现，初步考虑改病变系感染可能性大。

3、患者既往存在多个器官系统疾病，是否可用一元论解释：患者有上、下气道疾病、肺实质病变、外周神经病变，不排除结缔组织疾病继发多器官系统损害，需详细查阅及补充既往诊疗资料并完善自身免疫疾病抗体检查。

抗感染治疗后双下肢皮疹伴浮肿，追问出多种复杂病史，最近一次显示「嗜酸性粒细胞增多症」，与此次入院后检查结果相符说明什么？

综合以上情况，患者的入院诊断为：1.左肺部病变：肿瘤可能性大；2.支气管哮喘 缓解期；3.鼻窦炎 鼻息肉术后；4.分泌性中耳炎；5.外周神经病变；6.良性位置性眩晕；7.胆囊切除术后；8.肠息肉切出术后；9.白内障术后；10.黄斑变性；11.PHACO IOL植入术后。

完善以下检查：

实验室检查 血常规：白细胞计数8.99×10^9/L，血红蛋白109g/1↓，血小板计数348×10^9/L，中性粒细胞比值85.40%↑，嗜酸性粒细胞计数3.83×10^9/L↑，嗜酸性粒细胞比值42.6%↑。尿常规：阴性。大便常规 OB：阴性。肝功能：TP 53.1g/L，ALB 27.8 g/L↓，ALT、AST、TBIL、DBIL正常。肾功能、电解质：阴性。肌酶：MB 86.5ug/L CK、CK-MB、LDH、cTnT正常。凝血功能： PT 14.2s↑，纤维蛋白原浓度 4.76g/L，纤维蛋白降解产物36.87↑μg/mL，D二聚体2.0 ng/mL↑。C反应蛋白：20.6 g/L↑；血沉：78 mm/h↑，降钙素原：0.069 ng/ml↑

肝炎：阴性。HIV、TP：阴性。结核筛查：γ干扰素释放试验：阳性。G实验、GM实验：阴性。

结缔组织全套：RF-IgA>300u/ml， RF-IgM 180u/ml， RF-IgG 59u/ml，ANA、ENA、血管炎三项、狼疮全套、抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、抗β2糖蛋白抗体、补体（-）。自免肝：Ro-52

血免疫球蛋白：IgG4 15.5 g/l↑ IgE 1098 ng/ml↑。血肿瘤标志物：阴性。寄生虫全套：阴性。

心电图 窦性心律，80次/分，大致正常心电图。肺功能：FEV1/FVC 79.7%，FEV1%pre 76% ，舒张试验阴性，Feno 37ppb。心脏超声 二尖瓣返流（轻度）；左室收缩功能测值正常范围。

图2：双下肢皮疹

患者入院后，予头孢哌酮舒巴坦钠抗感染治疗，后出现双下肢皮疹伴浮肿（图2），予对症抗过敏治疗。

详细追问及补充患者病史：2015年，曾因「双侧鼻塞伴嗅觉丧失1月余」就诊，行手术，术后病理提示符合鼻息肉，间质淋巴、浆细胞及嗜酸性粒细胞浸润；2016年5月，因「咳嗽、咳痰半月」就诊住院期间查EOS比值9.2%，EOS计数 0.48×10^9/L，出院诊断「社区获得性肺炎，支气管哮喘急性发作」；2017年4月，又因「流涕半月」就诊，住院期间查EOS比值15.3%，EOS计数 0.93×10^9/L，行双侧骨膜切开置管术，诊断「分泌性中耳炎」；2019年，因「突发双下肢感觉丧失，运动功能下降」就诊外院，查EOS比值7.1%，EOS计数 0.36×10^9/L，骨髓穿刺未见明显异常，头部MRI：颅内多发缺血灶，右侧基底节区异常信号，多为扩大的V-R间隙。后多次行嗅鞘细胞移植，症状较前好转；2021年6月，因「头晕2月」入住神内科，期间曾出现双下肢瘀斑、瘀点，查EOS比值46.1%，EOS计数 4.8×10^9/L，出院诊断「良性位置性眩晕可能性大」和「嗜酸性粒细胞增多症」。

思考题：最近的一次诊断既然有「嗜酸性粒细胞增多症」，此次实验室检查嗜酸性粒细胞计数3.83×10^9/L↑，嗜酸性粒细胞比值42.6%↑，依然有「嗜酸性粒细胞增多症」，说明什么？此时可以调整诊治思维，以嗜酸性粒细胞持续升高为切入点吗？

继发性嗜酸性粒细胞增多可能性大，检查结果不支持感染、药物反应，是否应考虑与支气管哮喘，左肺结节或结缔组织疾病有关？

通过追踪患者既往诊疗，结合本次实验室检查发现，患者嗜酸性粒细胞持续升高，可引起嗜酸性粒细胞增多的疾病有：

1、继发性嗜酸性粒细胞增多：寄生虫、细菌、真菌、病毒感染、过敏性疾病（哮喘和过敏性皮炎）、药物反应、自身免疫疾病、肿瘤；

2、原发性嗜酸性粒细胞增多：该患者持续嗜酸性粒细胞增多，外院曾行骨穿未见明显骨髓异常增生性疾病，考虑继发性嗜酸性粒细胞增多可能性大，经询问病史及实验室检查不支持感染、药物反应。

思考题：此时，是否应该考虑患者的疾病与支气管哮喘，左肺结节或者结缔组织疾病有关呢？

我们发现患者有支气管哮喘、血嗜酸性粒细胞持续增多、神经系统病变、肺浸润影、鼻窦炎、自身免疫疾病抗体异常，因此需要考虑：

① 嗜酸性肉芽肿性多血管炎：患者有支气管哮喘、嗜酸性粒细胞增多、鼻窦炎、外周神经病变和肺部浸润病变，需高度考虑嗜酸性肉芽肿性多血管炎；

② 副肿瘤综合症：是发生在某些恶性肿瘤患者体内，在未出现肿瘤转移的情况下即已产生能影响远隔自身器官功能障碍的疾病，该患者肺部病变考虑肿瘤可能性大，副肿瘤综合症可以导致外周神经系统病变和嗜酸性粒细胞增多，可完善副肿瘤综合症抗体；

③ IgG4相关疾病：IgG4相关性疾病主要表现为单发、或多器官弥漫性/局限性肿大或肿块，胰腺最常受累，其次为涎腺，肺部可表现为结节、肿块样病变、实变、斑片影及间质病变，患者虽有多器官系统受累，IgG4显著升高，但无法解释气道疾病、神经系统病变和嗜酸性粒细胞升高；

④ 类风湿关节炎：该患者虽然类风湿关节炎抗体阳性，但无典型关节痛、晨僵、抗CCP抗体阴性，类风湿关节炎累及肺间质病变多表现为UIP型，因此不考虑。

我团队综合考虑后认为：

1、建议再次复查骨穿及骨髓基因检测，排查原发性嗜酸性粒细胞升高原因；

2、完善副肿瘤综合症抗体；

3、完善肌电图明确是否存在外周神经病变；

4、完善活检明确是否有嗜酸性粒细胞浸润及IgG4阳性浆细胞浸润情况。与患者及家属沟通后，患者拒行肺穿刺活检及骨穿，故行下肢皮疹活检及外周血嗜酸性粒细胞升高相关基因检测。

对患者进行检查情况如下：

肌炎抗体：阴性。

嗜酸性粒细胞升高相关基因检测：外周血PDGFRA/PDGFRB/FGFR1：阴性，外周血ETV6-ABL1检测：阴性，外周血PCM1/JAK2检测：阴性，外周血ETV6/FLT3检测：阴性，外周血BCR/JAK2检测：阴性。

副肿瘤综合征抗体：阴性。

神经肌电图：上、下肢周围神经源性损害电生理改变，累及运动及感觉神经纤维远端对称性、多发性损害，可见自发电位，提示有活动性损害。

皮肤活检：结果见真皮血管周围较多嗜酸性粒细胞及数量不等的中性粒细胞、淋巴细胞组织浸润，部分小血管壁可见纤维素沉积。IgG4(-)（见图3）。

图3：皮肤活检病理 A B见真皮血管周围较多嗜酸性粒细胞及数量不等的中性粒细胞、淋巴细胞组织浸润，部分小血管壁可见纤维素沉积，IgG4(-)

思考题：实验室检查发现IgG4明显升高，可能是IgG4相关性疾病吗？此时可以将诊断思维放在哪个方向？

这种可累及全身多系统的罕见疾病，临床表现缺乏特异性，易误诊漏诊……在严重脏器受累前明确诊断并积极治疗能提高患者生存质量

团队认为，该患者虽然实验室检查发现IgG4明显升高，但IgG4升高无特异性，也可见于感染，结缔组织疾病及肿瘤性疾病，同时患者无其他器官肿块型病变，皮肤活检并无IgG4阳性浆细胞浸润的病理证据，因此不支持IgG4相关性疾病。同时，患者多器官功能损害，结合皮肤活检结果，考虑嗜酸性肉芽肿性血管炎诊断明确。EGPA肺部影像学多表现为游走性片状影、磨玻璃样浸润影、实变影，该患者左下肺胸膜下斑片影在短时间内出现，且患者症状及实验室检查不支持感染，考虑EGPA肺部浸润表现，左下背段结节仍考虑肿瘤可能，密切随访。

诊断及治疗转归：

1.左下肺背段结节：早期肿瘤可能性大；2.嗜酸性肉芽肿性血管炎（支气管哮喘、肺病变、嗜酸性粒细胞增多症、鼻窦炎、中耳炎、外周神经病变）；3.良性位置性眩晕；4.胆囊切除术后；5.肠息肉切出术后；6.白内障术后；7.鼻息肉术后；8.黄斑变性；9.PHACO IOL植入术后。

予以甲泼尼龙40mg Qd（8月4日-8月10日），羟氯喹200mg Qd，出院后继续甲泼尼龙20mg Qd口服，半月后复查血嗜酸性粒细胞计数正常，IgG4 5.65 g/l↑，胸部CT示左下肺胸膜下病变较前吸收好转（图4 图1 B.D）。

图4：随访胸部CT

嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis EGPA）是一种可累及全身多个系统的、少见的自身免疫性疾病，主要表现为外周血及组织中嗜酸性粒细胞增多、浸润及中小血管的坏死性肉芽肿性炎症，属于抗中性粒细胞胞质抗体相关性系统性血管炎。曾称为Churg-Strauss综合征或变应性肉芽肿性血管炎[1]。

EGPA最早且最易累及呼吸道和肺脏，绝大多数首发症状为喘息样发作和鼻-鼻窦炎症状，因此首诊于呼吸内科，且常误诊为难治性支气管哮喘。随着病情的进展，全身多系统均可受累并造成不可逆的器官损害。大部分EGPA患者在出现多器官损害后才得以确诊，影响预后[2]。EGPA自然病程可分为前驱期、组织嗜酸粒细胞浸润期和血管炎期，但不是所有患者都会经历3个分期[3]。

从前驱期发展到血管炎期常需经过数年，有报道平均为8年，该患者有长达30余年的前驱期，最早表现为支气管哮喘，首诊于呼吸科，均按照单纯哮喘规律应用ICS和支气管扩张剂，后逐渐出现多系统器官损害，辗转于各个临床科室，该患者既往诊疗中曾出现嗜酸性粒细胞升高，并未引起重视，因间断使用过激素，外周血嗜酸性粒细胞计数可恢复正常，直至出现外周神经、鼻窦、皮肤等病变才得以诊断。

临床上，由于EGPA患者可能由于各个器官系统损害就诊于各个科室，应提高各临床科室对该病的认识，尤其对于哮喘合并嗜酸性粒细胞升高或者鼻窦炎的患者，应警惕是否存在EGPA，避免延误诊断。

目前，嗜酸性肉芽肿性多血管炎诊治规范多学科专家共识中诊断EGPA的标准为：哮喘样症状，血嗜酸性粒细胞增多，神经系统病变，肺浸润影，鼻窦炎，病理示血管外嗜酸细胞浸润。满足以上6项中的4项即可诊断[4]。文献报道，约50%的EGPA患者ANCA检测阳性[5]，因此，ANCA阴性不能排除诊断，且ANCA阳性和ANCA阴性患者存在临床病理上的差异[6]。

EGPA主要与嗜酸性粒细胞升高性疾病如高嗜酸性粒细胞综合征、变应性支气管肺曲霉病、IgG4相关性疾病以及其他类型的血管炎性疾病。该患者ANCA阴性，IgG4明显升高，经皮肤活检病理未见IgG4阳性浆细胞浸润，排除IgG4相关性疾病诊断，病理改变支持EGPA，经激素治疗后肺部病变及血清IgG4水平较前好转。既往文献亦报道过EGPA患者合并IgG4升高[7]，原因不明，另有文献报道EGPA可合并IgG4相关性肺病[8]。近来，有研究指出30.61%的EGPA患者存在IgG4水平升高，且EGPA患者较其他血管炎患者的IgG4水平更高[9]，在临床鉴别诊断时需要密切关注。

EGPA是一种可累及全身多系统的罕见疾病，临床表现缺乏特异性，容易误诊、漏诊，各专科医师需掌握该疾病在各个器官系统的表现，强化多学科合作，在出现严重脏器受累前明确诊断并积极治疗，提高患者生存质量。

参考文献

1. Churg J Strauss L. Allergic granulomatosis allergic angiitis and periarteritis nodosa[J]. Am J Pathol 1951 27(2):277-301.

2. Keogh KA Specks U. Churg-Strauss syndrome: clinical presentation antineutrophil cytoplasmic antibodies and leukotriene receptor antagonists[J]. Am J Med 2003 Sep;115(4):284-90.

3. Vaglio A Casazza I Grasselli C et al. Churg-Strauss syndrome[J]. Kidney Int 2009 76(9):1006-1011.

4. 张清玲.嗜酸性肉芽肿性多血管炎诊治规范多学科专家共识[J].中华结核和呼吸杂志 2018 41(07):514-521.

5. Sable-Fourtassou R Cohen P Mahr A et al. Antieutrophil cytoplasmic antibodies and the Churg-Strauss syndrome[J]. Ann Intern Med 2005 143(9):632-638.

6. Nishi R Koike H Ohyama K Fukami Y Ikeda S Kawagashira Y Iijima M Katsuno M Sobue G. Differential clinicopathologic features of EGPA-associated neuropathy with and without ANCA. Neurology. 2020 Apr 21;94(16):e1726-e1737.

7. Takahashi K Sadamatsu H Tashiro H et al. Eosinophilic granulomatous polyangiitis with IgG4 hypergammaglobunaemia and salivary gland swelling. Respirol Case Rep.2020 30;8(4):e00552.

8. Zhou L Cao F Fan S et al. A case of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis complicated with a similar condition to IgG4 related lung disease. BMC Pulm Med. 2019 Aug 19;19(1):154.

9. Wu Z Zhang S Li P et al. Elevated serum IgG4 was found in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. J Clin Rheumatol. 2020 Dec 11

专家介绍

罗红

教授，一级主任医师，博士生导师，中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科主任，危重症亚专科主任，中华医学会呼吸病学分会呼吸危重症学组委员，中国医师协会内科医师分会委员，中国医师协会呼吸医师分会委员，中国医师协会呼吸医师分会危重症医学工作委员会副主任委员，中国残疾人康复协会肺康复专委会常委兼ICU肺康复学组副组长，湖南省医师协会呼吸医师分会会长，湖南省医学会呼吸病学专业委员会副主任委员。

陈燕

主任医师，教授，博士生导师，中国优秀中青年呼吸医师奖获得者（2016），中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科科室副主任，慢阻肺亚专科主任，湖南省呼吸疾病诊疗中心副主任。首批入选「国家健康科普专家库」专家；中华医学会呼吸分会第九届、第十届青年委员和慢阻肺学组委员；中华医学会临床流行病学和循证医学分会第六届青年委员和循证医学学组副组长；中国康复医学会呼吸康复专业委员会呼吸慢病康复学组副组长；中华预防医学会呼吸专业委员会委员；中国医师协会呼吸医师分会疾病预防工作委员会和青年工作委员会委员；中国医学装备协会呼吸病学装备技术专业委员会常务委员；海峡两岸医药卫生交流协会呼吸病学专业委员会委员；中国戒烟联盟理事；中国慢阻肺联盟委员；湖南省慢阻肺联盟主席；湖南省老年医学学会慢病管理分会主任委员；湖南省医学会临床流行病学和循证医学分会副主任委员；湖南省医学会呼吸病学专业委员会委员。主持国家自然科学基金面上项目4项，发表相关论文100余篇，其中第一或通讯作者SCI收录50余篇，作为项目负责人获湖南省科技进步奖二等奖和湖南医学科技奖三等奖各一项；《Inflammation and cell signaling》副主编；《结核与肺部杂志》第二届编辑委员会副主编。主要研究方向：慢性气道疾病、感染、循证医学。

龙颖姣

中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科主治医师，湖南省慢阻肺联盟委员，《结核与肺部疾病杂志》通信编委。主持国家自然科学基金青年基金一项，主持省科技厅课题一项。发表论文10余篇，参与编写专著3部，获湖南省科技进步二等奖一项（第六完成人）。

本文完

采写编辑：冬雪凝；责编：Jerry