三种rna都可以形成蛋白质吗(几秒内改变蛋白质功能)
三种rna都可以形成蛋白质吗(几秒内改变蛋白质功能)转载须知制版人:十一此外,该团队还发现 miR1对Kir2.1蛋白质的直接结合调控机制是保守性地存在于小鼠、豚鼠、狗及人类心肌细胞中。这些重要发现表明miR及时调控生物细胞和器官功能以应对生长发育、疾病和环境变化的需求是通过两种不同的机制来完成的:1)传统的RNAi机制(需要几小时或几天来完成);2)新发现的生物物理学即时调控(仅需几秒或分钟内就能改变蛋白质功能)。这种直接作用的生物物理调控模式也给人们开发基于miR的诊断和治疗药物提供了新的途径和理论基础。原文链接:https://www.ahajournals.org/doi/epub/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050098
作为非编码RNA 中研究最多的成员,microRNA (miR) 的经典调控RNA干扰(RNAi)机制已被广泛认同,即通过形成RNA沉默复合物(RNA induced silence complex RISC)识别互补信使RNA的 3-端非编码区,引起靶基因信使RNA的降解或抑制其翻译。人们发现miR通过RNAi 机制调控超过60%的生物基因表达,在包括细胞生长分化、个体发育、疾病发生等几乎所有生命活动中发挥关键性作用。现阶段对miR的研究大多集中在RNAi机制,但对miR的其他功能却知之甚少。
近日,美国俄亥俄州立大学傅继东/Isabelle Deschênes联合研究团队在Circulation杂志上在线发表文章 MicroRNA Biophysically Modulates Cardiac Action Potential by Direct Binding to Ion Channel,报道了他们的最新研究发现miR能通过与蛋白质结合直接调控其功能的生物物理学新机制。该文研究了在心脏中表达丰度最高的miR1,发现部分miR1可以定位于心肌细胞膜并直接结合细胞膜上的蛋白质,其中包括内向整流钾离子通道—Kir2.1。为了排除经典RNAi机制的作用,该研究团队通过膜片钳记录电极把miR1导入细胞,发现miR1能快速开启抑制Kir2.1的功能——几分钟内降低内向整流钾电流(IK1),并快速改变心肌细胞动作电位。重要的是,他们发现miR1在接近细胞内源性miR表达水平(<pMol/L)就足以快速调控膜蛋白的功能,提示了miR的生物物理学功能在生命活动中能发挥重要调控作用。该研究扩展了人们对miR调控模式的传统认知,对于miR研究领域具有里程碑式的意义。
进一步的机制研究发现,在Kir2.1蛋白质重要的功能调节G-环区域存在三个必须的miR1结合位点;miR1对Kir2.1的直接调控依赖于他们的物理结合,用包含结合位点的短肽能够竞争性的阻断miR1的生物物理学调控功能。通过单个位点突变的研究策略,他们还确定了对于直接调控Kir2.1离子通道功能至关重要的miR1核心序列AAGAAG(10-15)是独立于RNAi 调控的种子区序列(seed sequence);其中10A,14A和15G的任意单个突变会导致miR1完全丧失对Kir2.1蛋白的直接生物物理学调控。该团队还研究了在心房纤颤病人中发现的miR1单核苷酸突变体 (single nucleotide polymorphism,SNP) —hSNP14A/G(第14位碱基A突变成G), 发现hSNP14A/G保留了miR1的经典RNAi调控功能但丢失了对Kir2.1离子通道直接调控的生物物理学功能。因此miR的RNAi和生物物理学功能是相互独立的两种调控机制。
本文还研究了miR1敲除小鼠的心脏电生理,发现敲除50% miR1会降低电信号在心脏细胞间的传导,很容易诱发心律失常。他们通过注射miR1或者hSNP14A/G模拟物到miR1敲除小鼠的心脏左心室来恢复miR在整个心脏器官内的表达,发现注射外源性miR1提升了电信号在miR1敲除小鼠心脏内的传导,明显降低了心律失常的诱发;但外源性hSNP14A/G却没有相似的治疗效果。这进一步证明了miR的生物物理学调控机制对维持细胞和器官的功能稳定是非常重要的。
此外,该团队还发现 miR1对Kir2.1蛋白质的直接结合调控机制是保守性地存在于小鼠、豚鼠、狗及人类心肌细胞中。这些重要发现表明miR及时调控生物细胞和器官功能以应对生长发育、疾病和环境变化的需求是通过两种不同的机制来完成的:1)传统的RNAi机制(需要几小时或几天来完成);2)新发现的生物物理学即时调控(仅需几秒或分钟内就能改变蛋白质功能)。这种直接作用的生物物理调控模式也给人们开发基于miR的诊断和治疗药物提供了新的途径和理论基础。
原文链接:
https://www.ahajournals.org/doi/epub/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050098
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