sirna转染抑制基因表达的原理（Eprenetapopt联合阿扎胞苷可有效改善TP53突变型MDS患者的疗效）
sirna转染抑制基因表达的原理（Eprenetapopt联合阿扎胞苷可有效改善TP53突变型MDS患者的疗效）由于在Ib期研究中未发生DLT，因此在II期研究中以4500mg/d的固定剂量给予eprenetapopt（等效剂量为100 mg / kg / d LBM）。在导入阶段（第-10天）后每三个周期进行一次疾病评估。在剂量递增阶段，12例患者在-14至-11天（联合治疗前）以三种剂量水平（50、75和100mg/kg/d LBM）接受eprenetapopt单药治疗（导入阶段）。研究方法01 研究设计该研究是一项开放标签、多中心、剂量递增和剂量扩展的Ib/II期研究。剂量递增采用标准的3 3设计方案，评估剂量限制性毒性（DLT）以确定II期研究推荐剂量（RP2D），eprenetapopt在每个周期（28天为一个周期）的第1-4天静脉输注6小时，阿扎胞苷以75mg/m2的标准剂量（连续7天，4-10天或2 5天[即4-5和8-12天]）皮下注射或静脉输注。
约10％-20％的新诊断骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓系白血病（AML）患者可检出TP53突变，TP53突变患者使用现有治疗方法的预后较差。去甲基化药物（HMA）如阿扎胞苷和地西他滨治疗TP53突变型MDS的完全缓解（CR）率约为20％，中位总生存期（OS）仅为5-12个月。因此，TP53突变型MDS和AML患者存在未满足的新型靶向治疗的临床需求。
Eprenetapopt（APR-246）是一种小分子药物，可选择性诱导TP53突变的癌细胞凋亡。研究表明，在TP53突变型MDS和AML患者中，eprenetapopt与阿扎胞苷联用具有协同作用。
近日，Journal of Clinical Oncology发布了一项Ib/II期研究，该研究评估了eprenetapopt联合阿扎胞苷治疗TP53突变型MDS和AML患者的疗效和安全性。
医脉通将其主要内容整理如下，供广大读者参考。
研究方法
01 研究设计
该研究是一项开放标签、多中心、剂量递增和剂量扩展的Ib/II期研究。剂量递增采用标准的3 3设计方案，评估剂量限制性毒性（DLT）以确定II期研究推荐剂量（RP2D），eprenetapopt在每个周期（28天为一个周期）的第1-4天静脉输注6小时，阿扎胞苷以75mg/m2的标准剂量（连续7天，4-10天或2 5天[即4-5和8-12天]）皮下注射或静脉输注。
在剂量递增阶段，12例患者在-14至-11天（联合治疗前）以三种剂量水平（50、75和100mg/kg/d LBM）接受eprenetapopt单药治疗（导入阶段）。
由于在Ib期研究中未发生DLT，因此在II期研究中以4500mg/d的固定剂量给予eprenetapopt（等效剂量为100 mg / kg / d LBM）。在导入阶段（第-10天）后每三个周期进行一次疾病评估。
02 患者
年龄≥18岁，东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分为0-2，肝肾功能良好，初次使用HMA治疗，根据修订的国际预后评分系统分类为高风险的MDS、MDS/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）重叠综合征、慢性髓系白血病（CML）或AML（原始细胞占20％-30％）患者符合纳入条件。
03 研究终点
II期研究的主要终点是根据国际工作组疗效标准（2006）定义的CR。次要终点包括总体缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和OS。
研究结果
01 患者特征
共有55例患者接受了eprenetapopt联合阿扎胞苷的治疗（剂量递增阶段12例[包括6例接受RP2D]，剂量扩展阶段43例）。中位年龄为66岁，53％为女性。40例患者为MDS、11例患者为AML、4例患者为MDS/MPN。
在数据统计截止时，3例（5％）患者仍继续接受研究治疗，22例（40％）患者停止研究治疗进行造血干细胞移植（HSCT），由于疾病进展，13例（24％）患者停止了治疗。MDS和AML患者的停药率相似。中位治疗持续时间为5.2（范围：0.4-16.8）个月。
02 安全性
在剂量递增阶段，eprenetapopt单药治疗阶段或与阿扎胞苷联用时，在使用三种eprenetapopt剂量水平的12例患者中未观察到DLT。在使用eprenetapopt单药导入期间，≥3例患者中出现的任何级别的不良事件（AE）包括恶心（n=4）、周围感觉神经病变（n=4）和头晕（n=3）。用氯丙嗪和/或临时中断eprenetapopt给药后，所有神经系统AE均可完全逆转。
下表总结了接受eprenetapopt联合阿扎胞苷治疗最常见（>20％）的任何级别AE。其中，头晕（36％）、周围感觉神经病变（31％）、共济失调（24％）和震颤（20％）是最常见的神经系统事件。
最常见的≥3级AE为发热性中性粒细胞减少症（33％）、白细胞减少症（29％）、中性粒细胞减少症（29％）、血小板减少症（25％）和肺部感染（25％ ）。最常见的严重AE是发热性中性粒细胞减少症（25％）、肺部感染（20％）、呼吸衰竭（7％）和败血症（7％）。
03 疗效
ITT人群：
55例患者接受了联合治疗（ITT队列），ORR为71％，CR率为44％（见下表）。MDS患者的ORR为73％，CR率为50％，细胞遗传学应答率为58%；AML患者的ORR为64％，CR率为36％。
可评估缓解状态人群：
下图显示了在可评估缓解状态的45例患者的个体反应。总体队列的ORR为87％，MDS（n=29）和AML（n=7）患者的ORR各为88％。总体队列的CR率为53％，MDS患者CR率为61％，AML患者CR率为50％。
04 生存期
ITT人群的中位OS为10.8个月（95％CI：8.1-13.4；见下图），与MDS队列（10.4个月；95％CI：7.6-13.3）和AML队列（10.8个月；95％CI：5.1-16.5）相似。
缓解患者的中位OS显著延长（14.6个月；95％CI：12.4-16.8），而无缓解者的中位OS则为7.5个月（95％CI：6.1-8.7个月；风险比：0.23；P=0.0005；见下图）。
35%的患者接受了HSCT，中位OS为14.7个月（95％CI：8.6-20.9）。
研究结论
对于TP53突变型MDS和原始细胞比例低的AML患者，eprenetapopt联合阿扎胞苷治疗耐受性良好，具有较高的CR率和细胞遗传学应答率。
参考资料：David A. Sallman Amy E. DeZern Guillermo Garcia-Manero et al. Eprenetapopt (APR-246) and Azacitidine in TP53-Mutant Myelodysplastic Syndromes. ascopubs.org/journal/jco on January 15 2021: DOI https://doi.org/10.1200/JCO.20.02341.
