糖尿病三大隐蔽征兆，最新发现糖尿病起因
糖尿病三大隐蔽征兆，最新发现糖尿病起因注：虚线表示分泌物；实线表示效应器路径肥胖诱发2型糖尿病的可能机制，可以用下面一张图予以概括。肥胖是否存在性别差异？这些差异是否会影响到糖尿病的发病？有学者就这个话题进行了深入探究。研究成果发表于OBESITY REVIEWS（IF：9.213）学术期刊。肥胖诱发2型糖尿病的可能机制
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引言：在过去的四十年里，全球2型糖尿病患者体量急剧增加。根据世界卫生组织的数据，患者人数从1980年的1.08亿人跃升至2014年的4.22亿人，其中以中低收入国家增长最为迅速。有流调显示，中年男性似乎比女性更容易罹患糖尿病，背后的性别差异引起了人们的好奇。
糖尿病的起因，男女有不同？
提到糖尿病的病因，肥胖是绕不开的话题。
肥胖是否存在性别差异？这些差异是否会影响到糖尿病的发病？
有学者就这个话题进行了深入探究。研究成果发表于OBESITY REVIEWS（IF：9.213）学术期刊。
肥胖诱发2型糖尿病的可能机制
肥胖诱发2型糖尿病的可能机制，可以用下面一张图予以概括。
注：虚线表示分泌物；实线表示效应器路径
图1 肥胖诱发2型糖尿病的可能机制
1.脂肪生成方式
血液中游离脂肪酸（FFA）的增加会刺激脂肪生成。脂肪细胞既可以通过细胞增生生成，降低胰岛素抵抗；也可以通过细胞肥大生成（增加凋亡、炎症，损害脂肪细胞前体），增加胰岛素抵抗（图1 A）。
2.脂肪因子的变化
脂肪因子从脂肪组织分泌到血液中。肥胖人群体内瘦素水平的升高会损害肝脏的胰岛素敏感性。而在胰腺中，瘦素水平的增加会减少胰岛素分泌，加剧β细胞功能障碍；
肥胖人群体内脂联素水平的降低会损害胰岛素受体和IRS-1，还会导致肌肉内脂质沉积增加，胰腺内胰岛素信号传导减少，从而增加胰岛素抵抗（图1 B）。
3.细胞因子的变化
随着免疫细胞浸润的增加，脂肪组织的细胞因子分泌增加。
TNFα会使得胰岛素受体及其底物IRS-1减少，TNFα和IL6共同增加肝脏C反应蛋白（CRP）的分泌。细胞因子的增加会刺激炎症通路，如肝脏和骨骼肌中的JNK和NF-κB，增加胰岛素抵抗。CRP水平的升高进一步损害瘦素信号通路（图1 C）。
4.免疫细胞
肥胖者体内，脂肪组织中促炎性脂肪组织巨噬细胞（ATM）、Th细胞和细胞毒性T细胞数量增加，抗炎性Treg减少，导致胰岛素抵抗增加（图1 D）。
糖尿病发病性别差异之“脂肪储存位置”
糖尿病与腹部脂肪密切相关，这点和许多其他疾病相似。不过，就脂肪的储存部位，男女有着明显差别。
虽然都是腹部脂肪，但女性更倾向于将脂肪储存在皮下，即所谓的皮下脂肪；而男性的腹部脂肪往往储存在器官周围，即内脏脂肪。后者与糖尿病发病有着更密切的关系。
性别差异之“脂肪生成方式”
脂肪在男女中表现出了不同的特征：包括生成方式不同，分布方式不同，与炎症和免疫系统相互作用的不同。
例如，在男性中，脂肪组织的“扩张”是因为脂肪细胞肥大（这种方式会增加胰岛素抵抗）；而女性则是通过脂肪细胞的增生（这种方式会降低胰岛素抵抗）。
这种情况随着绝经后保护性激素雌激素水平的降低而消失，这种变化可能解释了为什么男性比女性更易患糖尿病。
性别差异之“脂肪因子”与“细胞因子”
研究发现，随着肥胖的进展，区域脂肪因子和细胞因子释放发生的变化增加了2型糖尿病风险。
在男性中，TNFα水平更高；而在女性中，瘦素、CRP和脂联素水平更高。
性别差异之“免疫细胞”
研究发现，无论男女，区域免疫细胞浸润均带来致病性。
在肥胖男性中，内脏脂肪组织-巨噬细胞（VAT-ATM）更多，保护性Treg细胞较少；而在女性中，皮下脂肪组织-巨噬细胞（SAT-ATM）和T细胞更多。
对“性别个体化治疗策略”的探索
目前，男女治疗糖尿病的方法是相似的。有学者表示，未来我们应更深入地了解不同性别间糖尿病发生发展的区别，为患者推荐更加个体化的治疗方法。
参考资料：
[1]Kerri Z. Delaney Sylvia Santosa. Sex differences in regional adipose tissue depots pose different threats for the development of Type 2 diabetes in males and females. Obesity Reviews 2022; 23(3)DOI: 10.1111/obr.13393
[2]Concordia University. "Origins of diabetes may be different in men and women: Development of the disease depends on location and features of fat tissue in each sex." ScienceDaily. ScienceDaily 23 March 2022.
