直肠癌为什么要做新辅助放化疗？结直肠癌多线化疗失败
直肠癌为什么要做新辅助放化疗？结直肠癌多线化疗失败患者女，53岁，2002年曾进行结肠癌手术，术后化疗3次，后自行停止化疗，于2018年3月出现无明显诱因大便带血，在外院就诊：肠镜显示，距肛门3cm，直肠腺癌；2018年5月31日，胸 全腹部直增CT示：直肠占位，直肠周围多发小淋巴结，符合直肠癌、肝实质内未见异常密度灶、右肺中野纤维条索影，考虑陈旧灶，2018年6月5日，行“全麻下直肠癌扩大根治术”、术后病理：（直肠）粘液腺癌，II级，溃疡型，肿瘤大小3*3*0.8cm，pT3N1bMx。术后接受XELOX方案化疗5次，2019 年 1 月 24 日，由于无法耐受奥沙利铂，化疗方案调整为口服卡培他滨单药治疗一个周期。2019年3月1日，在我院复查肝脏核磁共振（MRI）显示肝右叶异常信号影，腹壁出现转移灶，较2018年5月31日CT新发，考虑转移可能性大。顾艳宏教授作为恩沃利单抗国内临床II期研究的参与者，分享了一例令她印象深刻的病例：谈到
*仅供医学专业人士阅读参考
实力尽显，恩沃利单抗为MSI-H/dMMR晚期结直肠癌患者带来全新治疗选择！2020年世界卫生组织最新统计数据显示，我国结直肠癌新发病例数超过55万，位居我国所有恶性肿瘤第二位。近年来免疫治疗发展迅猛，免疫治疗使肿瘤治疗的生存时间明显延长，研究证实，具有微卫星高度不稳定/错配修复基因缺陷（MSI-H/dMMR）的结直肠癌患者对免疫检查点抑制剂（ICIs）敏感。如今，“精准治疗”的概念被肿瘤治疗领域广泛接受，而恩沃利单抗更是在“精准免疫”方面交出了令人满意的答卷。
恩沃利单抗是我国自主研发的皮下注射PD-L1抑制剂，相比现有PD-1/PD-L1抑制剂，在给药方式、安全性等方面均具有优势。基于其临床II期注册研究的结果，恩沃利单抗于11月25日获得了中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准，用于MSI-H/dMMR的成人晚期实体瘤患者的治疗。对此，医学界肿瘤频道特邀江苏省人民医院肿瘤科顾艳宏教授分享一例恩沃利单抗II期试验中的精彩病例，并对恩沃利单抗的用药体会和疗效进行深入探讨。
免疫治疗开疆扩土，恩沃利单抗带来后线治疗新选择
谈到MSI-H/dMMR患者的治疗现状，顾艳宏教授表示：“MSI-H/dMMR 结直肠癌患者对以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗较为敏感，免疫治疗能让MSI-H患者从中受益，而MSS/MSI-L的患者并未获得明显的缓解。完善MSI检测可以提前预测转移性结直肠癌患者免疫治疗的疗效[1]。2021年《结直肠癌分子检测高通量测序专家共识》明确指出，微卫星/错配修复（MSI/MMR） 是结直肠癌‘必须要检测的生物标志物’[2]。MSI-H/dMMR 结直肠癌患者属于免疫治疗的‘优势人群’，近些年来，免疫治疗在优势人群中不断开疆拓土，从晚期疾病的后线治疗、一线治疗，到早期疾病的新辅助治疗，均展现出疗效。对于MSI-H/dMMR结直肠癌，免疫治疗将会成为重要的治疗组成部分[3]。
近期上市的中国原研皮下注射PD-L1抑制剂——恩沃利单抗，让结直肠癌患者的后线治疗有了新的选择，恩沃利单抗在 II 期临床研究中展现了对于MSI-H/dMMR结直肠癌患者的良好疗效。研究结果显示，恩沃利单抗单药（150mg QW）用于65例MSI-H/dMMR 结直肠癌患者二线以上治疗的客观缓解率（ORR）为 43.1%；12个月无进展生存（PFS）率为 43.7%，12 个月总生存（OS）率为 72.9%[4]，疗效上不逊于其他的PD-1/PD-L1抑制剂。”
直肠癌IV期患者后线使用恩沃利单抗迎来生机
顾艳宏教授作为恩沃利单抗国内临床II期研究的参与者，分享了一例令她印象深刻的病例：
患者女，53岁，2002年曾进行结肠癌手术，术后化疗3次，后自行停止化疗，于2018年3月出现无明显诱因大便带血，在外院就诊：肠镜显示，距肛门3cm，直肠腺癌；2018年5月31日，胸 全腹部直增CT示：直肠占位，直肠周围多发小淋巴结，符合直肠癌、肝实质内未见异常密度灶、右肺中野纤维条索影，考虑陈旧灶，2018年6月5日，行“全麻下直肠癌扩大根治术”、术后病理：（直肠）粘液腺癌，II级，溃疡型，肿瘤大小3*3*0.8cm，pT3N1bMx。术后接受XELOX方案化疗5次，2019 年 1 月 24 日，由于无法耐受奥沙利铂，化疗方案调整为口服卡培他滨单药治疗一个周期。2019年3月1日，在我院复查肝脏核磁共振（MRI）显示肝右叶异常信号影，腹壁出现转移灶，较2018年5月31日CT新发，考虑转移可能性大。
患者体质较弱，完善MSI检查并进行综合评估后，该患者于我院入组“恩沃利单抗治疗MSI-H/dMMR晚期结直肠癌及其他晚期实体瘤患者的临床疗效和安全性的多中心II期临床研究”。2019年4月24至2020年11月26日，行恩沃利单抗治疗（150mg QW），期间腹壁病灶持续退缩，肝脏转移灶也得到控制。在治疗期间患者出现的不良反应为1级甲状腺功能减退以及1级蛋白尿，饮食及体质状况也较治疗前好转。
2019年4月9日患者基线CT VS 2020-04-01 复查CT
2019年4月9日患者基线CT VS 2020年12月3日复查CT
皮下注射方式改善给药便利性，显著降低不良反应风险
针对恩沃利单抗的用药体会，顾艳宏教授谈道：“恩沃利单抗的给药方式与一般的免疫检查点抑制剂不同，它采用的是皮下注射的给药方式，常温下较稳定，而且对于注射部位的限制较少，能够轻松地完成给药。此外，皮下注射的给药方式避免了静脉输注反应的发生，缩短了给药的时长，患者即便是在家或者在就近的社区医院也可以完成给药，明显减少了就医的差旅劳顿及其产生的相关费用，更是避免了输注反应发生风险。
近期恩沃利单抗的I期临床研究数据还提供了300 mg Q3W或400mg Q4W皮下给药方案的药代动力学结果，支持了恩沃利单抗以300 mg Q3W或400 mg Q4W的固定剂量给药方案进行后续临床探索，预期能进一步提高恩沃利单抗用药的便利性，提升患者用药体验[5]。”
转化治疗创造“治愈”机会，术前免疫治疗有望逆转乾坤
对于可手术或者潜在可手术的结直肠癌患者，顾艳宏教授分享了目前临床上的治疗策略：“对于MSI-H/dMMR的结直肠癌患者，为了追求肿瘤最大程度的退缩，转化治疗可考虑给予免疫检查点抑制剂。术前免疫治疗的优点在于手术前肿瘤内存在多数表达免疫检查点抑制剂靶标的细胞，所以在免疫治疗时释放的肿瘤抗原有助于激活大量肿瘤浸润淋巴细胞，引起持久的抗肿瘤效应。免疫治疗后机体产生的免疫激活效应可以消灭肿瘤微转移，让肿瘤缩小，并且在手术前最大化激活机体的抗肿瘤效应[6]。
KEYNOTE-177是结直肠癌研究史上的里程碑式的研究，带领结直肠癌一线治疗进入了精准免疫治疗时代。KEYNOTE-177 研究在转化治疗领域也有非常重要的意义，一旦成功通过免疫检查点抑制剂转化治疗获得手术机会，可行外科切除，其预后相对比较好。《CSCO结直肠癌诊疗指南（2021）》在不可切除结肠癌的治疗中新增注释：基于KEYNOTE-177研究结果，MSI-H/dMMR的患者，在转化治疗或姑息性治疗中可考虑使用PD-1抑制剂免疫治疗[7]。
我们在临床中也有过类似的患者，接受恩沃利单抗治疗，患者也获得了手术切除的机会。这也表明，恩沃利单抗针对MSI-H/dMMR结直肠癌患者，在转化治疗或姑息性治疗中均具有一定的优势。我们也期待恩沃利单抗在可手术或潜在可手术结直肠癌患者中的更多探索，为更多的患者带来获益。”
专家简介
顾艳宏 教授
南京医科大学第一附属医院肿瘤科副主任，主任医师，博士生导师，博士后工作站导师国家结直肠肿瘤质控专家委员会委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会结直肠癌组专家
中国医师协会结直肠肿瘤青委会副主任委员
中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会常委
中国临床肿瘤学会胆道肿瘤专家委员会常委
中国抗癌协会大肠癌专委会委员
中国医师协会结直肠癌专委会委员
“十四五”国家卫健委《肿瘤学概论》教材编委
国家自然科学基金重大研究计划PI
参考文献：
[1]谢荣辉 谢忠.具有MSI-H特征的结直肠癌研究进展[J].临床医学研究与实践 2021 6(16):196-198.
[2]中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会. 结直肠癌分子检测高通量测序中国专家共识[J]. 临床肿瘤学杂志 2021 26(3):253-264.
[3]陈功.结直肠癌免疫治疗现状及进展[J].精准医学杂志 2019 34(01):1-5.
[4]Li J Deng Y Zhang W et al. Subcutaneous envafolimab monotherapy in patients with advanced defective mismatch repair/microsatellite instability high solid tumors[J]. Journal of Hematology & Oncology 2021 14(1): 95.
[5]Papadopoulos KP Harb W Peer CJ et al. First-in-Human Phase I Study of Envafolimab a Novel Subcutaneous Single-Domain Anti-PD-L1 Antibody in Patients with Advanced Solid Tumors. Oncologist[J]. 2021;26(9):e1514-e1525.
[6]曹奇华 许燕波 徐栋.结直肠癌免疫检查点治疗的研究进展[J].肿瘤防治研究 2021 48(03):229-233.
[7]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2021[M].北京:人民卫生出版社 2021:61-62.
*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
