免疫治疗十大副作用：副作用不容忽视

免疫治疗十大副作用：副作用不容忽视免疫检查点抑制剂相关死亡的发生率和类型（图片来源researchgate.net）临床试验时间跨度长达15年（2003年-2018年），涉及多达750种致死性免疫相关不良事件。研究人员在审查了全球药物不良反应数据库（Vigilyze-Vigibase）后，从1600万例病例报告中筛选出31059例免疫检查点抑制剂相关病例，其中613例患者发生了致死性免疫相关不良反应。从过去五年的统计数据来看（2014-2018），免疫性肠炎、免疫性心肌炎、免疫性肝炎、免疫性肺炎四大因素导致的死亡人数最多，是最主要的致死性副作用。据欧洲临床肿瘤协会(ESMO)发表的《免疫治疗的毒性管理：ESMO 诊断、治疗及随访临床实践指南》显示，免疫治疗的相关毒性主要分为：免疫相关皮肤毒性、内分泌疾病、肝脏毒性、胃肠道毒性、肺炎以及罕见的免疫相关毒性(神经系统毒性、心脏毒性、风湿免疫毒性、肾毒性、眼毒性)等。2018年9

以免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法，俨然已成癌症精准治疗的领头羊

CTLA-4、PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂（ICI）已在多种癌症治疗中展示出强大威力，甚至让部分晚期癌症患者实现长期生存。

2018年，全球最热门的两款PD-1抑制剂纳武利尤单抗（商品名欧狄沃，俗称O药）和帕博利珠单抗（商品名可瑞达，俗称K药）已在国内上市，越来越多的临床医生开始接触到这类新型的免疫治疗药物。

由于免疫检查点抑制剂与传统抗癌药物有很大不同，因此也给临床医生带了新的挑战，即免疫治疗的毒性问题。

据欧洲临床肿瘤协会(ESMO)发表的《免疫治疗的毒性管理：ESMO 诊断、治疗及随访临床实践指南》显示，免疫治疗的相关毒性主要分为：免疫相关皮肤毒性、内分泌疾病、肝脏毒性、胃肠道毒性、肺炎以及罕见的免疫相关毒性(神经系统毒性、心脏毒性、风湿免疫毒性、肾毒性、眼毒性)等。

2018年9月，美国范德堡大学医学中心等多家研究中心的研究人员，在顶级肿瘤医学期刊JAMA Oncology上发表了最大的一项免疫检查点抑制剂致死性副作用的评估性研究。

这项研究所涉及的免疫检查点抑制剂包括：纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿特珠单抗（Atezolizumab，商品名Tecentriq）、德瓦鲁单抗（Durvalumab，商品名Imfinzi）、阿维鲁单抗（Avelumab，商品名Bavencio）、伊匹单抗（Ipilimumab，商品名Yervoy）、Tremelimumab。

临床试验时间跨度长达15年（2003年-2018年），涉及多达750种致死性免疫相关不良事件。研究人员在审查了全球药物不良反应数据库（Vigilyze-Vigibase）后，从1600万例病例报告中筛选出31059例免疫检查点抑制剂相关病例，其中613例患者发生了致死性免疫相关不良反应。从过去五年的统计数据来看（2014-2018），免疫性肠炎、免疫性心肌炎、免疫性肝炎、免疫性肺炎四大因素导致的死亡人数最多，是最主要的致死性副作用。

免疫检查点抑制剂相关死亡的发生率和类型（图片来源researchgate.net）

近日，范德堡-英格拉姆癌症中心的研究人员在《自然医学》杂志上发表了最新研究，记录了免疫检查点抑制剂可能产生的另一种罕见但很严重的毒副反应——脑炎。这是第一份针对免疫检查点抑制剂相关神经毒性的分子分析报告，是第一个将病毒感染与免疫治疗药物的不良事件联系起来的证据。

一名接受免疫治疗的癌症患者发生脑炎，并在治疗18个月后死亡。研究人员对该并发症的发生原因展开调查。他们对其进行了分子病理分析，并挖掘数据以确定类似事件的发生率。

他们发现，这名患者受感染的组织中存在已知的对EB病毒有反应的T细胞。此外，研究人员还注意到一种非常普遍但没有特征的T细胞群，它与EB病毒特异性T细胞相似。他们还进行了一项数据审查，在四个大型学术医疗中心的2501名接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，发现了22例脑膜脑炎病例，但尚不清楚这些病例是否与这种常见病毒有关。

EB病毒

“这绝不是耸人听闻，”范德堡-英格拉姆癌症中心助理教授贾斯汀·巴尔科（Justin Balko）博士说，“这类并发症非常罕见，但其严重性不容忽视，因为免疫检查点抑制剂正逐渐普及。我们用它治疗的病人越多，受毒副作用影响的病人的绝对数量也越多。”

研究人员正试图找出引发这些免疫检查点抑制剂的不良反应的原因，并寻找可能识别易感患者的生物标志物。

研究人员还从患者免疫反应中发现了一些意想不到的现象：与典型的“杀手”细胞——CD8阳性T细胞相比，CD4阳性T细胞具有更多“杀手”特征，而以往通常认为CD4阳性T细胞在免疫反应中主要发挥辅助作用。CD4阳性T细胞不仅在毒性方面可以发挥重要作用，而且在抗癌反应方面也一样。CD4阳性T细胞与免疫相关不良事件的作用值得进一步研究。

理性对待副作用，切莫因噎废食

免疫治疗也存在一些特殊的毒副作用，需要引起医生和患者重视。

不过，千万不可因噎废食，因为免疫治疗的副作用总体上其实比传统抗癌疗法更低。大多数免疫治疗相关副作用程度比较轻，临床管理并不困难。

在精准医学时代，免疫治疗对患者个性化管理的要求也更高，以便更好地预测哪些患者更容易发生毒副作用。

参考资料：

https://www.sciencedaily.com/releases/2019/07/190722115941.htm

https://www.researchgate.net/publication/327739151_Fatal_Toxic_Effects_Associated_With_Immune_Checkpoint_Inhibitors_A_Systematic_Review_and_Meta-analysis