牡丹皮可以治血糖吗（牡丹皮活性成分改善糖尿病及其并发症）

牡丹皮可以治血糖吗（牡丹皮活性成分改善糖尿病及其并发症）1.2 其他降糖成分的作用及机制缓解高胰岛素血症，改善胰岛素抵抗，减少胰腺间质水肿和淋巴细胞浸润现象，参与受损胰岛修复和重建，增强胰岛B细胞的抵御伤害能力，通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）抑制c-Jun氨基末端激酶1（c-Jun kinase enzyme 1，JNK1）凋亡通路，增强胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的表达，启动胰岛B细胞增殖分化路径中胰腺十二指肠同源盒-1（pancreatic-duodenal homeobox-1，PDX-1）的基因表达，促进胰岛B细胞的增殖分化[12]。牡丹皮活性成分主要有酚类、单萜及其苷类、三萜类、黄酮类、鞣质、类固醇等，其中丹皮酚含量较高，是牡丹皮的含量测定指标（规定含量不得少于1.2%）[8]。

糖尿病是由胰岛素分泌缺陷、靶组织对胰岛素敏感性降低及遗传等因素引起的以糖代谢紊乱为特征的一种内分泌疾病[1]。2021年国际糖尿病联盟的数据表明，20～79岁约5.37亿人患有糖尿病，2045年这一数字将上升至7.84亿，形势严峻[2]。糖尿病可引起肾病、眼病、糖尿病足等多种并发症[3]。临床上常见的糖尿病治疗方法为口服胰岛素增敏剂、胰岛素促泌剂、二肽基肽酶-4抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂、α糖苷酶抑制剂类等药物和注射胰岛素[4]。中医药调控方式多样，作用持久温和，能依病辨证施治，在防治糖尿病及其并发症方面发挥着独特优势。

糖尿病古时称为“消渴证”，许多治疗消渴及由消渴引发的诸多病证的方剂中常配伍牡丹皮，牡丹皮具有开发成治疗糖尿病及其并发症新药的潜力[5]。宋代钱乙《小儿药证直诀》中记载的六味地黄方善治阴虚消渴，牡丹皮为其佐药。《医方论》言：“丹皮辛寒，以清少阴之火，还以奉少阳之气”；汉代张仲景《金匮要略》中记载运用肾气丸治疗消渴，其方中牡丹皮祛瘀泄浊降相火。

中医临床上，糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）的治疗常以肾气丸化裁处方[6-7]。牡丹皮是毛莨科植物牡丹Paeonia suffruticosa Andr.的干燥根皮，味苦、辛，微寒，归心、肝、肾经，具有清热凉血、活血化瘀的作用[8]。现代药理学研究发现，牡丹皮具有消炎、抗肿瘤、抗糖尿病[9]等作用。本文对牡丹皮活性成分对糖尿病及其并发症作用及其相关机制的研究进展进行综述，为其进一步的临床应用提供参考。

1 牡丹皮活性成分的降糖作用及相关机制

牡丹皮活性成分主要有酚类、单萜及其苷类、三萜类、黄酮类、鞣质、类固醇等，其中丹皮酚含量较高，是牡丹皮的含量测定指标（规定含量不得少于1.2%）[8]。近年来，牡丹皮活性成分的降糖研究主要集中在丹皮酚上，此外，牡丹皮提取物、多糖、三萜类、苷类成分也被证明在糖尿病模型中具有降糖作用。

1.1 丹皮酚的降糖作用及机制

丹皮酚作为牡丹皮中的主要活性成分，可改善2型糖尿病大鼠口服葡萄糖耐量，增加人皮肤成纤维Hs68细胞和小鼠脂肪3T3-L1细胞的葡萄糖摄取[10]；对2型糖尿病小鼠的空腹血糖（fasting blood-glucose，FBG）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、肝糖原有明显改善作用；减少肝癌HepG2细胞胰岛素抵抗模型的脂质积累，增加蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）的磷酸化，增强葡萄糖激酶（glucokinase，GCK）和低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptor，LDLR）蛋白的表达[11]；

缓解高胰岛素血症，改善胰岛素抵抗，减少胰腺间质水肿和淋巴细胞浸润现象，参与受损胰岛修复和重建，增强胰岛B细胞的抵御伤害能力，通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）抑制c-Jun氨基末端激酶1（c-Jun kinase enzyme 1，JNK1）凋亡通路，增强胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的表达，启动胰岛B细胞增殖分化路径中胰腺十二指肠同源盒-1（pancreatic-duodenal homeobox-1，PDX-1）的基因表达，促进胰岛B细胞的增殖分化[12]。

1.2 其他降糖成分的作用及机制

据报道，牡丹皮水提取能显著降低2型糖尿病小鼠的血糖、TC、丙二醛（malondialdehyde，MDA）的含量，升高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，具有调节血脂代谢和抗氧化的作用[13]；而有研究称丹皮多糖组分为抗糖尿病的主要成分，可降低2型糖尿病小鼠的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose 6-phosphatedehydrogenase，G6PC）和羟甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMG-CoA）还原酶活性，增加GCK在小鼠肝脏中的表达，改善糖耐量，缓解胰岛素抵抗[14]。

进一步研究发现，丹皮多糖-2b可通过促进糖原合成、改善胰岛素抵抗、提高肝细胞低亲和力胰岛素受体（insulin receptor，InsR）数目和拮抗肾上腺素来降低血糖[15-17]；研究表明牡丹皮三萜类化合物可显著提高由高糖诱导的HepG2细胞和人脐静脉内皮细胞胰岛素抵抗模型中AMP依赖的蛋白激酶［adenosine 5′-monophosphate (AMP)-activated protein kinase，AMPK］、乙酰辅酶A羧化酶（acetyl CoA carboxylase，ACC）和糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK3β）的磷酸化表达，促进葡萄糖摄取和糖原合成，可能在提高胰岛素敏感性方面发挥重要作用[18-19]；另有报道，牡丹皮苷类成分丹皮总苷可促进化学性肝损伤小鼠的肝脏糖原合成[20-21]。

牡丹皮活性成分/有效部位的降糖作用及其相关机制见表1。

2 牡丹皮活性成分对糖尿病并发症的作用及相关机制

糖尿病可诱发多种并发症，如肾病、血管病变、心肌病、白内障等。糖尿病并发症大多病程长，难治愈，致残致死率高，给患者及家属带来身心痛苦和经济负担。牡丹皮活性成分不仅可以发挥降糖作用，还对糖尿病并发症具有改善作用。

2.1 DN

DN是糖尿病微血管病变导致的肾小球硬化，病理特征为肾小球系膜增殖、基底膜增厚，最终导致肾小球硬化[22]。DN影响25%～30%的糖尿病患者，是糖尿病患者最常见的并发症之一[23]。

DN的发病机制尚未完全阐明，目前认为：

（1）肾纤维化促进DN发生。肾纤维化是肾小球细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的积聚和系膜扩张。纤维连接蛋白（fibronectin，FN）[24]和Ⅳ胶原蛋白是反映肾纤维化程度的重要指标。研究发现阻断转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）[25]下游信号转导分子可抑制TGF-β1诱导的FN和Ⅳ胶原蛋白的表达，改善肾纤维化[26]；

（2）晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）和氧化应激影响DN发生。机体在持续高血糖状态下形成AGEs，破坏体内抗氧化防御系统，促进DN发生[27]；

（3）炎症在DN发病机制中起关键作用，内质网应激与晚期糖基化终产物受体（receptor of advanced glycation endproducts，RAGE）的过度表达会促进炎症发生，加重DN[28]；

（4）血管和血小板功能异常也会促使DN发生。

据报道丹皮酚可显著降低糖尿病状态下肾小球系膜细胞中活性氧（reactive oxygen specie，ROS）水平以及细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）和FN的表达，通过抗氧化来改善肾小球系膜细胞的炎性纤维化[29-30]。另外，牡丹皮醇提物可通过抑制AGEs防治DN，其机制可能是通过与丙酮醛特异性或非特异性的结合或反应干预对蛋白质的交联作用[31]；牡丹皮醇提物能显著提高SOD、GSH-Px和过氧化氢酶（catalase，CAT）的活性，显著降低MDA、肌酐（creatinine，Cr）、尿蛋白的水平，下调肾组织TGF-β2表达，通过抗氧化来改善DN[32]；牡丹皮醇提物还可通过抑制DN大鼠RAGE的过度表达改善DN[33]。

研究表明牡丹皮萜苷组分可显著降低DN大鼠尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、Cr和24 h尿磷水平，逆转IL-6、人巨噬细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）和ICAM-1在体内的过度表达[34]。体外实验进一步佐证，该组分可改善AGEs诱导的HBZY-1大鼠肾小球细胞损伤，抑制内质网应激相关炎症反应，其保护肾组织的机制可能与抑制肾组织肌醇必需酶1α（inositol-requiring enzyme 1α，IRE1α）和核因子-κB p65（nuclear factor-κB p65，NF-κB p65）的磷酸化有关。

此外，牡丹皮多糖组分[35]和苷酚组分[36]均可显著改善血Cr、血BUN、尿蛋白，拮抗TGF-β1的活性，下调ECM中FN和IV胶原蛋白的表达，对抗肾小球基底膜增厚，改善肾损伤。其中多糖组分还可改善炎性细胞浸润，提高血清中抗氧化物酶活性。此外，丹皮多糖-2b[37]可降低DN大鼠肾质量/体质量比、尿微量白蛋白、α1-微球蛋白及血栓素B2（thromboxane A2，TXA2）、内皮素水平，升高血浆6-酮前列腺素F1α水平，通过改善血管、血小板功能[38]和抑制氧化损伤[39]，减轻DN大鼠肾脏损害[40]。

2.2 糖尿病血管病变

长期高血糖可引起血管病变，血管病变常导致糖尿病患者死亡和残疾，保护血管内皮细胞是防止糖尿病血管并发症的关键。导致糖尿病血管病变的原因有许多：（1）生理条件下，内皮细胞产生大量血栓调节素、促血管舒张因子一氧化氮（nitric oxide，NO）和前列环素I2（prostaglandin I2，PGI2）[41]等，可维持局部纤溶；病理状态下，内皮素（endothelin，ET）[42]合成释放增加，PGI2合成释放减少，NO生物利用度降低[43]，内皮功能被破坏，造成血管损伤；（2）长期高血糖可致糖尿病患者血管内皮细胞的ICAM-1、血管细胞黏附因子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）合成增加，损伤血管[44]；（3）糖尿病患者体内AGEs增多，也会加重血管病变。

动物实验结果表明丹皮酚对糖尿病大鼠的血清PGI2、血栓素B2（thromboxane B2，TXB2）、ET、NO、C反应蛋白（C reactive protein，CRP）、ICAM-1、VCAM-1均有改善作用[45]；体外实验发现丹皮酚可保护AGEs培养条件下的人脐静脉内皮细胞，这可能与其抑制脂质过氧化、清除超氧离子自由基及抑制醛糖还原酶活性有关[46-47]。

2.3 糖尿病性心肌病

糖尿病性心肌病是糖尿病患者发病和死亡的主要原因[48]，是糖尿病并发的特异性心肌病。其特征性病理损伤是心肌纤维化，在糖尿病性心肌病病理过程中，增生的胶原蛋白（collagen，CL）、层黏连蛋白（laminin，LN）可引起心肌细胞肥大和纤维细胞增生，细胞外基质过度积聚导致心肌纤维化[49]。

研究发现丹皮酚可降低糖尿病性心肌病大鼠心脏质量指数水平，抑制糖尿病性心肌病大鼠心肌组织中I型胶原（collagen-I，Col-I）、Col-III的表达，降低心肌纤维化程度；降低糖尿病性心肌病大鼠血清中肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzymes，CK-MB）和乳酸脱氮酶（lactate dehydrogenase，LDH）含量，降低心肌损伤程度；进一步研究发现丹皮酚对糖尿病性心肌病大鼠心肌的保护作用可能是通过激活核因子E2相关因子2（nuclear factor- E2-related factor 2，Nrf2）、抗氧化反应元件提高机体清除ROS的能力，减少AGEs、RAGE、氮氧化物（nitrogen oxides，NOX）实现的[50]。除此之外，丹皮多糖-2b能降低CL成分III型前胶原水平，一定程度上抑制LN水平，降低糖尿病大鼠LDH水平，纠正能量代谢紊乱，保护心肌[51]。

2.4 糖尿病性白内障

糖尿病性白内障是常见糖尿病并发症之一。目前提出的发病机制有多醇途径激活引起的渗透压升高、晶状体蛋白的非酶糖化和氧化应激升高[52]等。研究发现，丹皮多糖-2b能显著降低大鼠血清及晶体中升高的MDA水平，升高SOD、GSH-Px、CAT水平，上调晶体Na K -ATP酶活力，减轻晶体混浊程度，延缓糖尿病性白内障的发展[53]。

牡丹皮活性成分/活性部位对糖尿病并发症的作用及相关机制见表2。

3 结语及展望

牡丹皮作为传统中药，在“消渴症”的治疗上已经得到长久的重视。随着中药现代化的推进，牡丹皮中许多活性成分已被证明可以通过多途径发挥降糖作用，包括改善胰岛素抵抗、抑制糖异生、保护胰岛B细胞、促进糖原合成和抗氧化等。但仍有不足：

（1）牡丹皮活性成分的降糖研究主要集中在丹皮酚上，然而，其改善糖尿病的作用靶点和分子机制的研究不够深入；

（2）目前的研究只停留在动物和细胞实验上，欠缺临床研究，少有其体内过程和安全性的报道，尚未系统阐述牡丹皮活性成分的量-效-毒关系和成药性，难以对其进行临床推广；

（3）牡丹皮中其他成分的降糖研究较少，如黄酮类、鞣质、类固醇等，未来可从其化学结构出发，与已发现有降糖作用的活性成分对比，探寻药效关系，挖掘新的牡丹皮降糖活性成分；

（4）应考虑其生物利用度问题，将中药药剂学和化学修饰的方法与现有研究结合或许能为该问题的解决提供便利。

糖尿病作为代谢性疾病，发病机制复杂，不能忽视其并发症的存在。牡丹皮活性成分可改善许多糖尿病并发症，但目前以研究DN和血管病变为主，糖尿病引发的脑病和骨质疏松的研究较少，糖尿病周围神经病变、糖尿病生殖功能障碍等更是牡丹皮活性成分的研究盲区。此外，牡丹皮在复方中的作用及机制同样重要。中医临床上，牡丹皮多配伍成方使用，牡丹皮发挥其改善糖尿病及其并发症作用的活性成分在复方中的含量及占比、药理作用及机制等需结合中医基础理论进一步探讨。

总之，牡丹皮的许多活性成分已被证明对糖尿病及其并发症有重要作用，有丰富的前期基础和广阔的研究前景，未来可借助生物信息学进一步研究以丰富中药治疗糖尿病及其并发症的理论基础，助力新药开发和临床应用。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献（略）

来 源：伍琳琳，李志鹏，曹世杰，康 宁．牡丹皮活性成分改善糖尿病及其并发症的研究进展 [J]. 中草药 2022 53(13): 4162-4169.