sglt2i重塑心衰治疗新模式（SGLT2抑制剂治疗心衰的新视角）

sglt2i重塑心衰治疗新模式（SGLT2抑制剂治疗心衰的新视角）大庆研究证实，心血管疾病是中国糖尿病患者最主要的死亡原因。糖尿病患者心衰发病率在不同年龄阶段均高于非糖尿病患者。此外，糖尿病的病理生理机制可导致心衰发生。根据我国流行病学调查，1.3%的心衰患者分为三种亚组：射血分数保留型（HFpEF）患病率为0.3%，射血分数下降型（HFrEF）患病率为0.7%，射血分数中值型（HFmEF）患病率为0.3%。各型心衰患者中，合并糖尿病的比例为10%-18%。•住院率高：心衰是65岁以上患者住院的首位病因，心衰患者出院后30天内有24%再次住院；•死亡率高：约50%的心衰患者在5年内会死亡，D阶段患者5年内死亡率为100%。2型糖尿病与心衰——复杂的临床联系

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）是一种新型口服降糖药，其基本作用是阻断肾脏近端小管中的SGLT-2转运蛋白和促进尿糖、尿钠排泄。随着此类药物试验的结果公布，SGLT2i已逐步从糖尿病领域用药成为心衰领域的一线用药。近日，在第31届长城心脏病学会议（GW-ICC 2020）虚拟会议上，河北省人民医院郭艺芳教授、广东省人民医院陈纪言教授、西安交通大学第一附属医院袁祖贻教授和中国医学科学院阜外医院张健教授对SGLT2i的进展和应用进行了讨论。

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为何心衰治疗会受到全球重点关注？

心衰是多种心血管疾病的终末阶段，心衰患者面临着高死亡率的威胁，且因反复住院及活动耐受差，严重影响着患者的生活质量。心衰治疗成为一个巨大的临床挑战，受到越来越多的关注。

•患病率高：全球有超过6000万心衰患者，在我国有超过1370万（患病率1.3%）名患者；

•住院率高：心衰是65岁以上患者住院的首位病因，心衰患者出院后30天内有24%再次住院；

•死亡率高：约50%的心衰患者在5年内会死亡，D阶段患者5年内死亡率为100%。

2型糖尿病与心衰——复杂的临床联系

根据我国流行病学调查，1.3%的心衰患者分为三种亚组：射血分数保留型（HFpEF）患病率为0.3%，射血分数下降型（HFrEF）患病率为0.7%，射血分数中值型（HFmEF）患病率为0.3%。各型心衰患者中，合并糖尿病的比例为10%-18%。

大庆研究证实，心血管疾病是中国糖尿病患者最主要的死亡原因。糖尿病患者心衰发病率在不同年龄阶段均高于非糖尿病患者。此外，糖尿病的病理生理机制可导致心衰发生。

SGLT2抑制剂为何能治疗心衰？

DAPA-HF试验首次证明SGLT2i能够显著降低心衰患者主要风险，包括心血管死亡、心衰住院或紧急救治。

图1 DAPA-HF：SGLT2i达格列净显著降低主要终点风险达26%

作为一个降糖药物，达格列净不仅对糖尿病患者有效，还能显著降低非糖尿病患者的主要终点风险。此后，恩格列净也发现了相似的研究结果。

1.改善血流动力学

1) EMPA-HEART子研究结果表明：恩格列净短期升高促红细胞生成素水平

•引起球小动脉收缩，入肾血流减少，肾小球滤过率降低，肾组织供氧减少，促进EPO分泌；

•抑制近曲小管对葡萄糖的重吸收，减轻了近曲小管的负担，降低了皮质氧化应激，促进肾小管间质损伤修复，EPO的生成增多；

•肝脏产生β-羟丁酸增多，促进EPO生成；

• SGLT-2抑制剂减轻近端小管上皮细胞的代谢应激， 肌成纤维细胞逆转化为可分泌EPO的成纤维细胞。

红细胞生成增加可能是因为心肌组织供养增强，心肌质量指数下降的原因。

SGLT-2抑制剂可能选择性减少组织间液容量，而袢利尿剂引起组织间液容量和循环容量均出现减少。更大幅度的组织间液容量减少可能有效：

•缓解间质充血导致的症状、体征；

•在一定程度上降低心脏充盈压；

•防止血容量过度下降导致的神经体液调节等有害作用。

2）降低心脏后负荷（降低血压、动脉僵硬度）

•中心动脉收缩压是心脏后负荷的替代参数，亦是大动脉僵硬读的指标，并被证明与未来的心血管结局密切相关；

•恩格列净治疗12周可使受试者的平均动脉压、中心脉压及其他动脉僵硬度相关的参数发生有益改变。

3）改善血管内皮功能

•临床前研究在体外共培养内皮细胞与心肌细胞；

•恩格列净显著降低TNF-α刺激引起的线粒体活性氧（ROS）损伤，恢复NO生物活性。

4）肾小球局部血流动力学改变

通过回复管球反馈机制，收缩入球小动脉，降低肾小球高内压。

2.改善心肌重构

1）逆转心肌重构结果

•左心室质量指数（LVMi）是评估左室重构的重要指标；

•既往研究证实，左室质量是心血管事件的强独立预测因素；

•一项在152例合并CVD的2型糖尿病（T2TM）患者中开展的EMPA-HEART研究，运用心脏MRI评估LVMi， 经恩格列净治疗6个月后，受试者LVMi显著降低。

2）减轻炎症、纤维化

EMPA-HEART子研究结果表明，使用恩格列净的T2DM患者炎症减轻。循环中单核细胞组成变化：促炎的M1型单核细胞减少；抗炎的M2型单核细胞增多。

3）改善心肌能量代谢

SGLT2i心衰机制研究EMPA-VISION的理论依据是SGLT2i治疗可能引起：

• 心脏能量代谢、功能改善；

• 内皮功能改善；

• 后负荷降低；

• 底物供应改善；

• 抗氧能力提高；

• 线粒体功能改善。

图2 SGLT2抑制剂使心力衰竭获益的可能机制

SGLT2抑制剂治疗心衰的最新进展

在CANVAS Program与CREDENCE等试验中，均发现在合并有心血管风险的糖尿病患者中，明显改善了心血管结局并降低了心衰住院率。此后又陆续进行了大型III期试验研究，证实了SGLT2i在不同心衰人群中的药效。

图3 SGLT2i心衰的探索历程

1.EMPEROR-Reduced试验介绍

ESC2020年会上公布了EMPEROR-Reduced结果。试验纳入标准包括射血分数降低型心衰（LVEF≤40%）和N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）升高，NYHA II-IV级。结果表明，恩格列净不仅能显著降低心血管事件与心衰住院率，还能够减缓eGFR下降速度并显著提升患者生活质量。

图4 首次心血管疾病死亡或心衰住院结局

在安全性方面，恩格列净与安慰剂相比，低血压、酮症酸中毒、骨折及重度低血糖事件中无明显差异；尿路感染及生殖道感染是较常见的不良反应，也无明显差异。总体来说，恩格列净安全性非常好。

2.DAPA-HF与EMPEROR-Reduced试验对比

1）入排标准

EMPEROR-Reduced试验患者的病情更重，NT-proBNP水平更高，eGFR的要求比DAPA-HF的患者低10个单位，适用范围更广。

图5 DAPA-HF与EMPEROR-Reduced试验的入排标准对比

2）DAPA-HF与EMPEROR-Reduced的荟萃分析

最近发表的荟萃分析结果显示，在心衰住院或心血管死亡方面，二者均能够显著减少重点事件。在心血管死亡中，EMPEROR-Reduced试验没有获得显著结果，但表现出良好趋势。此外，二者在安全性方面表现良好。

图6 两项试验的荟萃分析

加拿大指南对SGLT2i的推荐更新