头部神经鞘瘤术后反复低烧（第八对颅神经的恶性外周神经鞘膜肿瘤和富细胞性神经鞘瘤）

头部神经鞘瘤术后反复低烧（第八对颅神经的恶性外周神经鞘膜肿瘤和富细胞性神经鞘瘤）图3。第八对颅神经恶性外周神经鞘膜瘤(MPNSTs)和富细胞性神经鞘瘤组织病理学特征的比较 (原始放大x400).苏木精和伊红染色显示(A)富细胞性神经鞘瘤中胞核增大的富细胞的梭形细胞和核分裂能力（白色箭头)以及（B)多形性梭形细胞具有明显的核仁和核分裂能力。S100染色显示(C)在富细胞性神经鞘瘤中呈强阳性;(D)在恶性外周神经鞘膜瘤（MPNST）中呈弥漫阳性。波形蛋白（Vimentin）染色显示(E)富细胞性神经鞘瘤和(F)恶性外周神经鞘膜瘤（MPNST）均呈阳性。p53染色显示(G)富细胞性神经鞘瘤呈轻度阳性，(H)恶性外周神经鞘膜瘤（MPNST）呈中度阳性。Ki-67染色显示(I)一例富细胞性神经鞘瘤伴Ki-67标记指数<10%；(J)一例恶性外周神经鞘膜瘤（MPNST）的Ki-67标记指数>30%。免疫化学染色显示一例富细胞性神经鞘瘤(L)和一例恶性外周神经鞘膜瘤（M

张南

《World Neurosurgery》 2019年2月刊载[ Feb;122:e487-e497]首都医科大学北京神经外科研究所的Zhao F Zhang S Du J 等撰写的《第八对颅神经的恶性外周神经鞘膜肿瘤及富细胞性神经鞘瘤的临床、组织病理学和基因组特征的比较：病例系列。Comparison of Clinical Histopathological and Genomic Features Between Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors and Cellular Schwannomas of the Eighth Cranial Nerve: A Case Series.》（doi: 10.1016/j.wneu.2018.10.087. ） 。

第八对颅神经的恶性外周神经鞘膜瘤(Malignant peripheral nerve sheath tumors，MPNSTs)和富细胞性神经鞘瘤(cellular schwannomas，CSs)极为罕见。本研究的目的旨在评估这些罕见肿瘤的临床和遗传特征。

作者回顾性分析临床及放射影像学特点。采用苏木精和伊红染色以及免疫组化等方法对组织病理学特征进行评价。用阵列比较基因组杂交技术（array comparative genomic hybridization）评价基因组异常。

从2014到 2017年在1287例前庭神经鞘瘤手术中，有2例恶性外周神经鞘膜瘤（MPNSTs），和5例富细胞性神经鞘瘤（CSs）恶性外周神经鞘膜瘤（MPNSTs）患者的平均诊断年龄(57.0±4.2岁)大于富细胞性神经鞘瘤（CSs）患者的平均诊断年龄(35.8±9.4岁；P = 0.03)。2例恶性外周神经鞘膜瘤（MPNSTs）患者因肿瘤复发死亡。富细胞性神经鞘瘤（CSs）患者无一例死亡。恶性外周神经鞘膜瘤（MPNSTs）患者的2年总体生存率和无进展生存率均低于富细胞性神经鞘瘤（CSs）患者(总体生存率，50.0%±35.4%相比 100%， P = 0.027;无进展生存率，0%相比100%;P = 0.012)。恶性外周神经鞘膜瘤（MPNSTs）的Ki-67指数(29.0%±3.5%)高于富细胞性神经鞘瘤（CSs）(10.3%±3.1%；P = 0.001)。恶性外周神经鞘膜瘤（MPNSTs）常见的改变主要包括7p、8p、9q、12、17染色体的增加和1p、6、9p杂合性缺失。常见的富细胞性神经鞘瘤（CSs）变化包括4p16.3的增益，2p15-14和22q11.1-13.3杂合性缺失。

图1。第八对颅神经恶性外周神经鞘膜瘤（MPNSTs）和富细胞性神经鞘瘤（CSs）的磁共振成像(MRI)检查(T1加权对比增强轴位MRI扫描)和CT扫描。

(A B)术前MRI检查显示2例恶性外周神经鞘膜瘤（MPNSTs）呈实体性增强。(C-E)术前MRI检查显示富细胞性神经鞘瘤伴肿瘤内囊性变（intertumoral cyst）。（F）骨窗CT扫描图像显示无内耳道扩大的富细胞性神经鞘瘤。术后MRI扫描显示(G)细胞神经鞘瘤的大体全切除，对正常组织损伤小，(H)恶性外周神经鞘膜瘤（MPNST）伴有正常组织的严重损伤。

图2。Kaplan-Meier图估计第八对颅神经恶性外周神经鞘膜瘤(MPNSTs)和富细胞性神经鞘瘤(CSs)的总体生存期(A)和无进展生存期（B）分布。

图3。第八对颅神经恶性外周神经鞘膜瘤(MPNSTs)和富细胞性神经鞘瘤组织病理学特征的比较 (原始放大x400).苏木精和伊红染色显示(A)富细胞性神经鞘瘤中胞核增大的富细胞的梭形细胞和核分裂能力（白色箭头)以及（B)多形性梭形细胞具有明显的核仁和核分裂能力。S100染色显示(C)在富细胞性神经鞘瘤中呈强阳性;(D)在恶性外周神经鞘膜瘤（MPNST）中呈弥漫阳性。波形蛋白（Vimentin）染色显示(E)富细胞性神经鞘瘤和(F)恶性外周神经鞘膜瘤（MPNST）均呈阳性。p53染色显示(G)富细胞性神经鞘瘤呈轻度阳性，(H)恶性外周神经鞘膜瘤（MPNST）呈中度阳性。Ki-67染色显示(I)一例富细胞性神经鞘瘤伴Ki-67标记指数<10%；(J)一例恶性外周神经鞘膜瘤（MPNST）的Ki-67标记指数>30%。免疫化学染色显示一例富细胞性神经鞘瘤(L)和一例恶性外周神经鞘膜瘤（MPNST）中YAP核高表达(K)。(M)免疫荧光显示恶性外周神经鞘膜瘤（MPNST）细胞中S100在细胞核和细胞质中呈阳性，YAP在细胞核呈阳性。

图4。第八对颅神经恶性外周神经鞘膜瘤(MPNSTs)和富细胞性神经鞘瘤(CSs)的基于微阵列的比较基因组杂交分析，获得(蓝色)、缺失(红色)和杂合性缺失(LOH);黄色)。(A)2例 恶性外周神经鞘膜瘤(MPNSTs)和(B) 2例富细胞性神经鞘瘤的拷贝数异常变化。(C) 恶性外周神经鞘膜瘤(MPNSTs)基因组和(D)富细胞性神经鞘瘤基因组常见的基因拷贝改变。感兴趣的基因是指最常见的基因复制改变的畸变区域。

就我们所知，本研究是对第8对颅神经的恶性外周神经鞘膜瘤（MPNSTs）和富细胞性神经鞘瘤(cellular schwannomas，CSs)的首次高分辨率基因组分析，并显示出显著差异，可能可更准确地区分这两种罕见肿瘤。

引言

恶性外周神经鞘膜瘤(MPNSTs)是一种进袭性（aggressive）软组织肉瘤。起源于外周神经鞘膜（peripheral nerve sheath）。超过50%的这些肿瘤发生于神经纤维瘤病I型(NF-I)患者先前存在的丛状神经纤维瘤。恶性外周神经鞘膜瘤(MPNSTs)的治疗策略包括手术、高剂量的辅助化疗，以及放射治疗。然而，恶性外周神经鞘膜瘤(MPNSTs)患者的预后仍然非常差，5年生存率< 50%。涉及颅神经(CN)的恶性外周神经鞘膜瘤(MPNSTs)很罕见，最常见累及的是第七和第八对颅神经束。且大多数最容易发生神经鞘瘤前体或正常神经组织恶性变。而颅神经恶性外周神经鞘膜瘤（CN MPNSTs）的结果更糟，1年生存率< 33%。因此，迫切需要新的治疗方法改善恶性外周神经鞘膜瘤患者的预后。

由于缺乏敏感和特异性诊断标志物，恶性外周神经鞘膜瘤（MPNSTs）常常对与有不同的临床结果及需要不同的治疗方案的良性外周神经鞘膜瘤（benign peripheral nerve sheath tumors）的鉴别诊断提出挑战，富细胞性神经鞘瘤是一种少见的良性神经鞘肿瘤具有让人担心的特征，包括细胞增多，频繁的有丝分裂，以及局部破坏性的生长，从而会导致被误诊为散发性恶性外周神经鞘膜瘤。尽管有这些恶性肿瘤样的组织学表现，富细胞性神经鞘瘤（CSs）通常缺乏转移潜能，局部复发是可变的。大多数富细胞性神经鞘瘤（CSs）通常起源于椎管或周围神经，很少累及颅神经（CN）。

因为有完全不同的预后和治疗影响（therapeutic implications）。因此，鉴别恶性外周神经鞘膜瘤（MPNST）和富细胞神经鞘瘤（CS）是至关重要的。然而 颅神经内恶性外周神经鞘膜瘤（MPNST）和富细胞神经鞘瘤（CS）的生物学特性由于其罕见的发病率，未得到很好地描述。因此 我们的研究比较第八对颅神经恶性外周神经鞘膜瘤（MPNST）和富细胞神经鞘瘤（CS）的临床病理和基因组特征，为临床诊断和治疗提供新的提示。

讨论

据我们所知，目前这项研究是第一次对第八对颅神经恶性外周神经鞘膜瘤（MPNST）和富细胞神经鞘瘤（CS）的综合临床和基因组分析。我们评估了这两种肿瘤的不同的临床，组织学，以及基因组特征。我们发现第八对颅神经恶性外周神经鞘膜瘤（CN MPNST）患者的预后与富细胞神经鞘瘤（CS）患者的预后相比非常差。此外，我们还发现在第八对颅神经恶性外周神经鞘膜瘤和富细胞神经鞘瘤中均有高的YAP的核表达，提示YAP通路的抑制作用可能是这些罕见的肿瘤潜在的治疗靶点。我们的研究有助于揭示第八对颅神经恶性外周神经鞘膜瘤和富细胞神经鞘瘤的肿瘤的发生。

恶性外周神经鞘膜瘤和富细胞神经鞘瘤的鉴别非常重要，因为这两种肿瘤有完全不同的治疗策略和结果。然而，之前的研究发现超过四分之一的富细胞神经鞘瘤（CSs）常被误诊为恶性外周神经鞘膜瘤（MPNSTs）。因此，改进对恶性外周神经鞘膜瘤和富细胞神经鞘瘤的诊断标准共识是至关重要的。恶性外周神经鞘膜瘤和富细胞神经鞘瘤的鉴别诊断主要是根据组织病理学和免疫化学分析。在我们的研究中，我们发现与恶性外周神经鞘膜瘤相比，第八对颅神经的富细胞神经鞘瘤（CSs）到诊断的症状起病时间较长和囊性变较大。然而，第八对颅神经富细胞神经鞘瘤（CSs）的核分裂能力活跃(<10 个有丝分裂 /10高倍视野)和Ki-67指数(<15%)较低。相反，发现第八对颅神经恶性外周神经鞘膜瘤（MPNSTs）细胞增殖率高，，正如之前报道的那样，Ki-67平均指数为约30%。这个结果与前期研究相符，表明核分裂能力活跃与Ki-67指数可作为鉴别恶性外周神经鞘膜瘤和富细胞神经鞘瘤的具有较高特异性的诊断特征。此外，我们还发现使用aCGH（比较基因组杂交）在第八对颅神经恶性外周神经鞘膜瘤和富细胞神经鞘瘤之间有明显不同的基因畸变（genetic aberrations）。在两个恶性外周神经鞘膜瘤中均发现多个常见的畸变，包括染色体7、8、9q和17q的增加（gains）和染色体1p和6的缺失。这些染色体条带的异常畸变与几种假定的靶基因如MYC、PDGFRA、EGFR、IGF1R、MET的放大和假设的肿瘤抑制基因如CDKN2A，TP53 PTEN和PRC2的缺失有关。此外，最近的报告表明，如陆CDK4、FOXM1和IGF1R等几种畸变不仅与生存有关，也是潜在的治疗靶点。因此，对这些遗传事件进行了广泛的调查会有助于探索潜在的恶性外周神经鞘膜瘤患者的治疗靶点。相反，与恶性外周神经鞘膜瘤（MPNSTs）相比，在第八对颅神经富细胞神经鞘瘤（CSs）中常见的畸变较少。22q11.1-13.3LOH（杂合性缺失）(包含NF2、SMARCB1、SOX10、PDGFB)似乎是最重要的常见畸变。(在24%的肿瘤中可检测到)22q缺失也是前庭神经鞘瘤（VSs）中常见的基因组改变，这提示第八对颅神经富细胞性神经鞘瘤（ CS）和前庭神经鞘瘤（VS）之间的基因特点可能相似。最近的研究还发现，使用甲基化分析，在常见的神经鞘瘤（Conventional schwannomas）与富细胞性神经鞘瘤（ CS）之间存在着密切的关系。未来需要具有较大数据集的回顾性多中心研究以验证我们的发现。

对颅内恶性外周神经鞘膜瘤和富细胞神经鞘瘤，有必要开发新的治疗方法。颅神经恶性外周神经鞘膜瘤更有可能由正常神经组织或神经鞘瘤前体恶性变而来，这可能由于发病机制和风险因素与在其他发生的恶性外周神经鞘膜瘤是不同的。患有颅神经恶性外周神经鞘膜瘤（CN MPNSTs）的患者有极显著的预后不良，1年生存率为33%。在我们的研究中，两例恶性外周神经鞘膜瘤（MPNSTs）患者均出现肿瘤复发，术后短期内死亡。几项研究的结果表明，全切除是延长颅内恶性外周神经鞘膜瘤生存期的有效方法。然而 由于累及脑干和多组颅神经，颅内恶性外周神经鞘膜瘤的大体全切除术很难达到。富细胞性神经鞘瘤（ CS）肿瘤有时会发生复发，特别是在颅内富细胞性神经鞘瘤（ CS）。我们还发现1例富细胞性神经鞘瘤（ CS）患者，术后28个月出现肿瘤复发。已经认识到，YAP在前庭神经鞘瘤的肿瘤发生中起着重要的作用。最近的研究证明，YAP/TAZ有力表达普遍存在于人类NF-1相关和散发性恶性外周神经鞘膜瘤（MPNSTs），并抑制YAP/TAZ通路以减少恶性外周神经鞘膜瘤（MPNSTs）增长。我们还发现第八对颅神经恶性外周神经鞘膜瘤和富细胞神经鞘瘤中均有YAP的高度的核表达。这一发现提示YAP通路可能是这些肿瘤潜在的治疗靶点。此外，应该进一步研究第八对颅神经恶性外周神经鞘膜瘤和富细胞神经鞘瘤的其他基因变畸变，以进一步揭示肿瘤的发生机制。

结论

第八对颅神经恶性外周神经鞘膜瘤和富细胞神经鞘瘤非常罕见。我们的研究评估第八对颅神经恶性外周神经鞘膜瘤和富细胞神经鞘瘤的临床和遗传特征的差异。我们的数据表明aCGH（比较基因组杂交）是鉴别区分这两种罕见的肿瘤类型的潜在的有价值的方法。