妇科微生态评价菌群密集度两个加（念珠菌血流感染早期经验性治疗的临床思维）

妇科微生态评价菌群密集度两个加（念珠菌血流感染早期经验性治疗的临床思维）01 何时应考虑念珠菌血流感染？陈佰义教授指出，侵袭性念珠菌病是从定植、感染到疾病的连续性过程，因此，对于侵袭性念珠菌病的干预策略，包括高危人群的预防、基于发热等临床表现的经验性治疗以及结合一些培养/非培养的微生物检测手段的抢先治疗，以达到既能把握治疗时机，又不过度使用抗真菌药物的理想状态。而如果不能把握治疗时机，将显著增加患者病死率。关于念珠菌感染的早期经验治疗，陈佰义教授首先提出了三个问题：① 如何启动早期经验性治疗；② 早期经验性治疗启动之后何时停止以避免过度治疗？③ 如何选择治疗药物。接下来，陈佰义教授分别就这三个问题进行了阐释。如何启动早期经验性治疗关于这个问题，陈佰义教授又从两个方面进行了分析：① 何时应考虑念珠菌血流感染？② 何时启动早期经验性治疗？

2019年7月4-6日，由中国医药教育协会主办，美国感染病学会（IDSA）、欧洲临床微生物和感染病学会（ESCMID）协办的第五届中国医药教育协会感染疾病专业委员会（IDSC）学术大会，暨第十一届全国侵袭性真菌病实验室诊断及临床治疗新进展研讨会，暨2019辽宁省医院感染管理质量控制中心年会，暨第一届中国感染疾病大会于大连国际会议中心召开。本次会议由解放军总医院刘又宁教授担任大会主席，中国医学科学院北京协和医院徐英春教授和中国医科大学附属第一医院的陈佰义教授担任执行主席，IDSC候任主任委员、浙江大学邵逸夫医院俞云松教授、东南大学附属中大医院邱海波教授、北京大学人民医院黄晓军教授、复旦大学抗生素研究所王明贵教授、复旦大学附属中山医院胡必杰教授、解放军总医院王睿教授、解放军总医院陈良安教授、中山大学附属第一医院管向东教授、苏州大学附属第一医院吴德沛教授担任副主席。来自全国各地的1700余位感染与微生物、感控专家学者共赴盛会，进行精彩的学术交流。另外还有18000余人观看了线上直播。

讲者：陈佰义 中国医科大学附属第一医院

在7月6日下午的感染疾病大会上，大会执行主席，中国医科大学附属第一医院陈佰义教授介绍了“念珠菌血流感染早期经验性治疗的临床思维”。

陈佰义教授谈到，人类一出生，就开始了正常菌群的建立过程，其中就包括了念珠菌定植。在生理状态下人体的体表和与体外相通的体腔都会有念珠菌定植，而且，在没有抗真菌药物影响的情况下，大多数定植的是白色念珠菌。任何感染病的发生都是病原体与宿主相互作用出现失衡，就念珠菌病而言，其发生机制则是念珠菌从定植到移位，并发生侵袭的过程，其临床结局以表现为非侵袭性念珠菌病，也可以表现为侵袭性念珠菌病，后者包括念珠菌血流感染、腹膜炎、泌尿道念珠菌病以及心内膜炎、眼内炎、肺炎、脑膜炎、脊髓炎等等。其中，念珠菌血流感染又是重中之重，因为心内膜炎、眼内炎、肺炎等都可能是血流感染的继发病灶，即为血流感染的一部分。有研究显示，通过早期经验性治疗和控制原发病灶，可以改善患者病死率。

关于念珠菌感染的早期经验治疗，陈佰义教授首先提出了三个问题：① 如何启动早期经验性治疗；② 早期经验性治疗启动之后何时停止以避免过度治疗？③ 如何选择治疗药物。接下来，陈佰义教授分别就这三个问题进行了阐释。

如何启动早期经验性治疗

关于这个问题，陈佰义教授又从两个方面进行了分析：① 何时应考虑念珠菌血流感染？② 何时启动早期经验性治疗？

陈佰义教授指出，侵袭性念珠菌病是从定植、感染到疾病的连续性过程，因此，对于侵袭性念珠菌病的干预策略，包括高危人群的预防、基于发热等临床表现的经验性治疗以及结合一些培养/非培养的微生物检测手段的抢先治疗，以达到既能把握治疗时机，又不过度使用抗真菌药物的理想状态。而如果不能把握治疗时机，将显著增加患者病死率。

01 何时应考虑念珠菌血流感染？

陈佰义教授复习了念珠菌血流感染发生的三大屏障丧失。首先是抗菌药物使用导致机体微生物屏障被破坏，即包括念珠菌被选择成为优势菌群的“量变”有包括念珠菌的“质变”，即念珠菌从孢子形态向菌丝形态的转化，由于菌丝具有向细胞间紧密连接的“向突性” 而有利于发生侵袭感染；其次，患者存在免疫屏障破坏将有利地助推侵袭性念珠菌病的发生发展；第三是机械屏障破坏。在这些条件共同作用下，念珠菌突破了免疫、机械屏障，最终入血导致血流感染。

念珠菌血流感染发生的临床情境包括细胞缺乏、留置血管导管、，接受胃肠道（特别是胰腺外科）手术以及，泌尿道念珠菌病病并反复尿道操作。以上临床情境具有三大屏障功能丧失。

念珠菌血流感染的临床判断的困难之处在于其临床表现方面并没有显著特征。例如，念珠菌急性播散时可能有发热，但有研究显示，约20%念珠菌血流感染患者并无发热表现；其他临床表现括皮肤损害、关节疼痛、肝肾功能衰竭、低血压休克等也都不具有病原学提示意义。，炎症指标中的降钙素原（PCT）通常正常或轻度升高，可以“反向思维”加以利用。当念珠菌血流感染从急性播散发展为慢性播散时，可以导致肝、脾、肾、眼、肺等多器官受累。

在微生物学诊断方面，陈佰义教授认为，所有的辅助检查都是作为临床思维的支撑，而不能指导临床思维。例如，不是因为(1 3)-β-D-葡聚糖试验（G试验）阳性后，才考虑有真菌感染，而是考虑有真菌感染后才去做G试验来验证。

陈佰义教授认为，虽然血培养阳性是诊断念珠菌血流感染的“标准”，但当血培养阳性时再启动治疗，已经不能算是早期经验性治疗。而理想状态是，在尚无血培养阳性结果时进行抢先经验性治疗。因为血培养需要一定时间，待血培养结果出来再进行治疗往往已经为时已晚。

陈佰义教授谈到，只要是血流感染，一定会有侵入门户和原发病灶。要将所有相关标本送检，“锁定”侵入门户和原发病灶，如此方能对于高危病人疑诊念珠菌血流感染并启动早期经验性治疗。

02 何时启动早期经验性治疗？

那么，到底哪些患者需要早期启动经验性治疗呢？陈佰义教授指出，对于发生念珠菌病的高危人群出现发热、经充分抗感染治疗无效、出现多部位高强度念珠菌定植、伴有严重屏障功能丧失、且病情极为严重，即应该启动早期经验性治疗。

早期经验性治疗启动后何时停止

陈佰义教授指出，尽管前面提到很多帮助评价早期经验性治疗启动的手段，但这些手段的阳性预测值并不高，如何评价早期经验性治疗的效果，以及何时停止经验性治疗，是临床医生需要思考的问题。美国感染病学会（IDSA）2016年疑诊侵袭性念珠菌经验性治疗疗程推荐中指出，对于治疗4-5天无应答反应、无侵袭性念珠菌病后续证据（血培养阴性）或非培养诊断评估(G实验)持续阴性者，需要及时停止治疗。

念珠菌血流感染药物选择

关于念珠菌血流感染的药物选择，陈佰义教授指出，由于棘白菌素具有广谱、罕见耐药、安全、药物相互作用少以及在一项研究中其疗效可能优于氟康唑等优点，包括IDSA 2016年指南、ESCMID在内的多国指南都将棘白菌素作为首选推荐。

陈佰义教授认为，指南仅能作为临床实践的参考，不能代替临床医生的个人判断培养抗念珠菌药物选择的临床思维更加重要。因此，陈佰义教授着重分享了念珠菌血流感染治疗药物选择的临床思维，包括：

① 评估病最可能原体及其耐药风险，要基于流行病学研究结果并进行个体化评估，其中，基础疾病和抗真菌药物暴露是最重要考量因素；

② 评估侵袭性念珠菌病变范围，如果血流感染累及重要的组织器官，选择药物时不但要考虑敏感性，还要考虑抗真菌的组织穿透性以及安排充分的剂量；

③ 评估侵袭性念珠菌病病情严重程度；

④ 权衡抗真菌药物毒副作用。

中国念珠菌相关流行病学调查显示，国内常见的念珠菌包括白色念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌以及光滑念珠菌等。个体化评估主要关注患者前期有无抗真菌药物暴露史。，有研究表明，无唑类药物暴露史的念珠菌感染仍然以白色念珠菌感染为主，而在唑类药物暴露基础上的念珠菌感染则对氟康唑天然耐药或者筛选耐药的念珠菌比例增加。近年来，念珠菌耐药性也出现现了新的变化，CHIFNET监测数据表明，我国部分地区出现氟康唑耐药的热带念珠菌；棘白菌素在国内应用较晚，目前耐药问题并不严重，但国外已经出现了棘白菌素耐药问题，特别是光滑念珠菌，因此，国外的念珠菌指南中出现了基于是否有有棘白菌素暴露史决定是否选择棘白菌素亦或是两性霉素B进行治疗。可见，在耐药性的个体化评估方面，仍然强调抗菌药物暴露史，同类药物会表现出明显的交叉耐药现象。

小结

最后，陈佰义教授对念珠菌血流感染早期经验性治疗的临床思维进行了简要总结。陈佰义教授指出，不同性质的危险因素提示不同真菌感染，不同临床表现提示不同真菌感染，由于建立诊断存在困难，早期经验性治疗和病灶控制可以改善病死率，所以对于高危患者需要保持高度警惕，努力识别念珠菌血流感染并启动早期经验治疗，血培养和生物标志物可能有助于早期经验治疗后的停药判断。在药物选择上培养良好的临床微生物思维是合理治疗的重要理念，如此可能实现抗真菌治疗的“个体化”从而实现“多样化”，最大程度遏制其耐药性的发生发展。

（本文由李妍根据陈佰义教授讲座整理）