akt1抑制剂紫外试验（ASH重磅rFVIIIFc用于首次免疫耐受诱导）

akt1抑制剂紫外试验（ASH重磅rFVIIIFc用于首次免疫耐受诱导）研究结论1例受试者取得了部分成功（抑制物滴度阴性，IR≥66%），5例受试者ITI失败，其中2例受试者全程产生高滴度抑制物，2例受试者的抑制物水平有所上升，1例受试者在282天时记录抑制物滴度为阴性。大多数出血发生在ITI期间，中位ABR（n=13）总体为3.8（0-10.1），自发出血为0（0-2.6），创伤性出血为1（0-4），关节出血为0（0-3.1）。在减量期间，中位ABR（n=10）总体为0（0-2.4），自发出血为0（0-0），创伤性出血为0（0-1.3），关节出血为0（0-0）。所有16例受试者都经历了≥1次“治疗期”不良事件（TEAE），其中最常见的是发热（7例，44%）。1例受试者报告了≥1次相关的TEAE（注射部位疼痛）。9例受试者（56%）经历了≥1次“治疗期”严重AE（TESAE）。发生在≥2例受试者身上的TESAE包括血管留置器感染、挫伤和关节血肿。没有治疗相关的

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。今年，第63届ASH年会将于12月11日~14日在线下及线上召开。来自美国Lynn Malec教授团队的1篇研究入选今年ASH年会的Late-Breaking Abstracts（LBA）部分，小编将其主要内容整理如下，供广大读者参考。

研究背景

抑制物的产生是凝血因子Ⅷ（FⅧ）替代疗法的主要并发症，影响到大约30%的严重血友病A患者。清除抑制物是恢复对FVIII反应性的标准治疗方法；然而，免疫耐受诱导（ITI）方案往往需要长期频繁地注射高剂量的凝血因子。在使用高剂量FⅧ的国际ITI研究中，抑制物滴度转阴的中位时间为4.6个月（IQR 2.8-13.8）（n=31）；抑制物滴度阴性至恢复正常的中位时间为6.9个月（IQR 3.5-12.0）个月（n=23）；恢复正常至产生耐受的中位时间为10.6个月（IQR 6.3-20.5）个月（n=22）。重组因子VIII Fc融合蛋白（rFVIIIFc）是一种延长半衰期（EHL）的FVIII，在回顾性临床数据和病例报告中显示了ITI的潜在获益。VerITI-8研究（NCT03093480）是首个对rFVIIIFc用于首次ITI的前瞻性研究，是reITIrate研究（NCT03103542）的后续研究，旨在描述在严重血友病A和高滴度抑制物受试者中首次使用rFVIIIFc进行48周ITI的研究结果。

研究方法

VerITI-8是一项前瞻性、单臂、开放标签、多中心的研究，探索rFVIIIFc对患有严重血友病A且有高滴度抑制物患者首次ITI的疗效。

初次筛选后是ITI期，在此期间，所有受试者都接受rFVIIIFc 200 IU/kg/天，直到耐受治疗或48周后（如下图）。随后，剂量逐渐减少至标准预防和随访。主要纳入标准包括男性重度血友病A，高滴度抑制物（历史峰值≥5 BU/mL），以及之前使用任何血浆来源或重组标准半衰期或EHL FVIII进行治疗。主要终点是使用rFVIIIFc的耐受时间（成功的ITI），定义为抑制物滴度<0.6 BU/mL，增量恢复（IR）≥预期IR的66%（IR≥1.32 IU/dL/IU/kg）（均在连续两次访问中），以及48周内t_½≥7小时。次要终点包括实现ITI成功的受试者数量、年化出血率（ABR）和不良事件（AE）。

研究结果

16例受试者入组并接受了≥1个rFVIIIFc的剂量。基线年龄中位数（范围）为2.1（0.8-16.0）岁，历史峰值抑制物滴度为22.4（6.2-256.0）BU/ml（如下表）。分别有12例（75%）、11例（69%）和10例（63%）受试者在48周内实现了抑制物滴度阴性、IR>66%和t_½≥7小时（即耐受）。成功达到指标的中位时间分别为7.4周（IQR 2.2-17.8）、6.8周（IQR 5.4-22.4）和11.7周（IQR 9.8-26.2）（即耐受前2.7[2.3-6.0]个月）。

1例受试者取得了部分成功（抑制物滴度阴性，IR≥66%），5例受试者ITI失败，其中2例受试者全程产生高滴度抑制物，2例受试者的抑制物水平有所上升，1例受试者在282天时记录抑制物滴度为阴性。大多数出血发生在ITI期间，中位ABR（n=13）总体为3.8（0-10.1），自发出血为0（0-2.6），创伤性出血为1（0-4），关节出血为0（0-3.1）。在减量期间，中位ABR（n=10）总体为0（0-2.4），自发出血为0（0-0），创伤性出血为0（0-1.3），关节出血为0（0-0）。所有16例受试者都经历了≥1次“治疗期”不良事件（TEAE），其中最常见的是发热（7例，44%）。1例受试者报告了≥1次相关的TEAE（注射部位疼痛）。9例受试者（56%）经历了≥1次“治疗期”严重AE（TESAE）。发生在≥2例受试者身上的TESAE包括血管留置器感染、挫伤和关节血肿。没有治疗相关的TESAE、因AE而停药或死亡的报告。

研究结论

rFⅧFc是第一个既往产生高滴度抑制物、重型血友病A、处于首个ITI受试者中拥有前瞻性研究数据的EHL FVIII。在48周的时间内进行评估，rFVIIIFc表现出了快速的耐受（中位数为11.7周，即2.7个月），几乎三分之二的受试者有持久的反应，并且耐受性良好。优化ITI以根除抑制物仍然是一种优先治疗方案。

参考来源：Lynn Malec et al. 2021 ASH. Abstract #LBA-5.