糖尿病小鼠胰腺切片病理形态（2型糖尿病合并超重肥胖患者血清Irisin水平变化研究）
糖尿病小鼠胰腺切片病理形态（2型糖尿病合并超重肥胖患者血清Irisin水平变化研究）Spearman秩相关分析结果显示，血清irisin水平与HDL-C呈正相关，与SBP、DBP、BMI、TG、HbA1c、FBG、FINS、HOMA-IR呈负相关（P<0.05），见表3。糖尿病超重肥胖组、糖尿病体质量正常组、对照组血清irisin水平比较，差异有统计学意义（P<0.001）；其中，糖尿病体质量正常组血清irisin水平低于对照组，糖尿病超重肥胖组血清irisin水平低于对照组、糖尿病体质量正常组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。记录研究对象的性别、年龄、糖尿病病史等一般临床资料，测量血压、身高、体质量，计算BMI。采集研究对象晨起空腹静脉血，采用全自动生化仪检测总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、空腹血糖（FBG），采用全自动糖化分析仪检测糖化血红蛋白（HbA1c），采用放射免
随着经济的发展，中国的城市化进程明显加快，人民生活水平逐步提高，我国糖尿病和肥胖的患病率显著增加。肥胖是多种慢性疾病的危险因素，也是2型糖尿病（T2DM）发生、发展的高危因素[1，2]。鸢尾素（irisin）是一种新发现的肌源性分泌蛋白，主要由骨骼肌分泌，脂肪组织也可以分泌，其在糖脂代谢调控中发挥着重要作用。血液循环中的irisin可促使白色脂肪组织（WAT）"褐色变"[3]，增加耗能，缓解胰岛素抵抗（IR），改善血糖和血脂代谢。本研究旨在观察不同体质指数（BMI）的T2DM患者的血清irisin水平变化，探讨其与血糖、胰岛素水平、血脂等因素之间的关系，旨在为临床提供更多参考资料。
1 对象与方法1.1 研究对象选择2019年12月至2021年6月于安徽医科大学第一附属医院内分泌科住院治疗的T2DM患者119例，其中男84例，女35例。患者均符合1999年世界卫生组织发布的糖尿病诊断标准[4]。纳入标准：年龄≥18周岁；入组前3个月内未使用降糖药；未合并糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态、乳酸酸中毒或严重慢性并发症；未合并严重肝肾功能异常。测量患者身高、体质量，计算BMI，根据我国对超重肥胖的诊断标准[5]，将患者分为糖尿病超重肥胖组78例（BMI≥24.0 kg/m2），其中男58例，女20例；糖尿病体质量正常组41例（BMI<24.0 kg/m2），其中男26例，女15例。
另选取同期在本院体检且BMI正常的健康者52例为对照组，其中男29例，女23例。
本研究通过安徽医科大学第一附属医院伦理委员会批准（编号：2022149），研究对象均对本研究知情同意。
1.2 方法记录研究对象的性别、年龄、糖尿病病史等一般临床资料，测量血压、身高、体质量，计算BMI。采集研究对象晨起空腹静脉血，采用全自动生化仪检测总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、空腹血糖（FBG），采用全自动糖化分析仪检测糖化血红蛋白（HbA1c），采用放射免疫法检测空腹胰岛素（FINS）水平，计算稳态胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=FBG（mmol/L）×FINS（mU/L）/22.5。采用ELISA法检测血清irisin水平，试剂盒购自合肥奈彻生物技术有限公司。
1.3 统计学方法采用SPSS 23.0软件学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验，组间两两比较采用秩和检验；计数资料的组间比较采用χ2检验；血清irisin水平与一般资料及实验室检查指标的相关性分析采用Spearman秩相关分析；血清irisin水平的影响因素分析采用多元线性回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果2.1 三组一般资料及实验室检查指标比较三组性别、年龄及TC、LDL-C水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。三组收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、BMI、TG、HDL-C、HbA1c、FBG、FINS、HOMA-IR比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。糖尿病体质量正常组DBP、TG、HbA1c、FBG、HOMA-IR高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；糖尿病超重肥胖组SBP、DBP、BMI、TG、FINS、HOMA-IR高于对照组和糖尿病体质量正常组，HbA1c、FBG水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；糖尿病体质量正常组和糖尿病超重肥胖组的HDL-C水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
糖尿病超重肥胖组、糖尿病体质量正常组、对照组血清irisin水平比较，差异有统计学意义（P<0.001）；其中，糖尿病体质量正常组血清irisin水平低于对照组，糖尿病超重肥胖组血清irisin水平低于对照组、糖尿病体质量正常组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
Spearman秩相关分析结果显示，血清irisin水平与HDL-C呈正相关，与SBP、DBP、BMI、TG、HbA1c、FBG、FINS、HOMA-IR呈负相关（P<0.05），见表3。
以血清irisin水平（赋值：实测值）为因变量，校正年龄（赋值：实测值）、性别（赋值：男=1，女=2）后，以SBP、DBP、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、HbA1c、FBG、FINS、HOMA-IR（赋值均为实测值）为自变量，进行多元线性回归分析，结果显示，DBP〔b=-0.049，SE=0.019，b'=-0.272，t=-2.574，P=0.011〕、HbA1c〔b=-0.156，SE=0.059，b'=-0.237，t=-2.654，P=0.009〕、FINS〔b=-0.210，SE=0.100，b'=-0.678，t=-2.096，P=0.038〕是血清irisin水平的影响因素。
3 讨论近年来在有关T2DM和肥胖的研究中，代谢调控因子的作用越来越引起关注，有可能成为新的药物治疗靶点。irisin作为一种与肌肉和脂肪代谢相关的因子，也参与了内分泌系统功能的调节[6]。有研究发现与糖耐量正常人群相比，T2DM患者的血清irisin水平明显降低[7]，提示irisin可能在糖尿病中起关键作用。而肥胖或超重T2DM的血清irisin水平会产生何种变化尚不明确，本研究以此为重点，分析超重肥胖T2DM、体质量正常T2DM及健康对照人群血清irisin水平的差异，并探讨其可能的机制。
本研究结果显示，T2DM患者血清irisin水平较健康者明显下降，超重肥胖者尤为明显。既往研究发现肥胖、非酒精性脂肪肝、T2DM患者血清irisin水平均低于健康人群[7，8，9，10]，本研究结果与之一致。T2DM患者中血清irisin水平的降低可能与过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α（PGC-lα）的表达减少有关[11]。实验研究发现，给予糖尿病小鼠注射外源性irisin，其血糖和IR均可以得到改善[12]。给予T2DM患者irisin治疗后也可以观察到相同的结果[13]。
本研究还发现，超重肥胖T2DM患者血清irisin水平低于体质量正常T2DM。肥胖T2DM患者的脂肪和肌肉组织中irisin水平和FNDC5基因的表达降低[3]，irisin水平下降。irisin可诱导WAT"褐色变"，加速新陈代谢，提高耗能，减轻体质量，而肥胖或超重人群的棕色脂肪组织含量低于健康人群[14]，其原因可能与肥胖或超重人群的irisin水平下降有关。ZHANG等[15]研究也发现irisin通过激活p38丝裂原活化的蛋白激酶（p38MAPK）和细胞外信号调节激酶（ERK）通路来提高解偶联蛋白1（UCP-1）的表达水平，促进WAT"褐色变"。irisin可以增加线粒体UCP-1的表达，将WAT转化为棕色样脂肪组织，减轻体质量和改善葡萄糖代谢[15，16]。因此，irisin具有逆转肥胖的潜力。BOSTROM等[12]发现高脂饲养的肥胖小鼠体内irisin水平高表达，可增加UCP-1水平，促进WAT"褐色变"，增加机体耗能，改善血糖水平。肥胖和T2DM的脂肪组织和肌肉中循环irisin水平降低，表明其棕色样特征的丧失，这可能是治疗肥胖和T2DM的潜在靶点[3]。
本研究相关性分析结果显示，血清irisin水平与HDL-C呈正相关，与SBP、DBP、BMI、TG、HbA1c、FBG、FINS、HOMA-IR呈负相关，这表明以上各项因素均会影响血清irisin的表达水平。多元线性回归分析结果显示，DBP、HbA1c、FINS是血清irisin水平的影响因素。
本研究发现血清irisin水平与SBP、DBP呈负相关，这与MACIORKOWSKA等[17]研究结果一致。有研究发现irisin可以影响血压，通过调节血管扩张控制高血压，还可以通过下丘脑加强血管收缩[18]。irisin对T2DM患者的心血管系统具有保护作用[19]。
不少研究认为血清irisin水平与T2DM或肥胖者的BMI呈负相关[3，7]，但也有研究观点与本研究结果不完全一致。TIMMONS等[20]研究发现血清irisin水平与BMI无关。LIU等[8]研究发现，与非糖尿病者相比，T2DM的血清irisin水平明显降低，同时也发现T2DM的血清irisin水平与BMI、FBG、TC、TG等因素无关，这可能与病程、糖尿病并发症不同有关。进一步的研究认为血清irisin水平与肌肉和WAT的具体含量有关[21，22]，因此骨骼肌被认为是Ⅲ型纤维蛋白域包含蛋白5（FNDC5）的主要来源，irisin由FNDC5基因编码，故其含量与FNDC5的表达水平相关。MORENO-NAVARRETE等[3]研究显示WAT中irisin的表达水平与BMI呈负相关，而在肌肉组织中两者呈正相关。其原因可能与irisin是运动后骨骼肌表达的产物有关，可以与不同部位的受体结合，作用于相应的靶器官，故血清irisin水平会受到肌肉含量的影响，这就表明WAT和肌肉含量对血清irisin水平均存在影响。
正常人血液中irisin水平与TC、TG呈正相关[22]，而本研究发现血清irisin水平与TG呈负相关，这可能与irisin影响脂代谢有关。GAO等[23]发现irisin可以通过调控脂肪三酰甘油脂肪酶等，导致3T3-L1脂肪细胞中甘油分泌增加，脂质积累减少。另外有研究发现血脂升高的患者接受他汀类药物治疗2周后，其血清irisin水平升高，而且irisin水平与LDL-C受体的水平呈负相关[24]。故认为irisin可能参与了脂代谢调节。
本研究结果还显示HbA1c、FINS对血清irisin水平有影响。通过与特定受体的结合，irisin可以诱导WAT的"褐色变"[13]。有研究报道，irisin通过抑制糖异生、脂肪形成和脂质积累，参与能量消耗、葡萄糖摄取和糖原分解，并对葡萄糖稳态和胰岛素敏感性有潜在的积极影响[25]。
本研究团队既往的研究证实了脂肪因子成纤维细胞生长因子21对糖尿病、肥胖的发生发展和治疗起到了关键性的作用[26]，并探讨了相关机制[27]。同样，irisin作为一种与代谢调控相关的肌肉、脂肪因子，其在糖尿病、肥胖诊治中的作用也应引起关注。irisin可以增加机体能量消耗，对糖尿病和肥胖的发生发展具有重要作用[28]。irisin可以促进骨骼肌中的葡萄糖摄取，同时改善肝脏中的糖脂代谢，因此其可以缓解肥胖相关代谢性疾病的高脂血症和高血糖[29]。irisin可以诱导UCP-1，从而增加脂肪细胞能量消耗、代谢酶和代谢中间体的表达，从而抑制脂质积累[30]。基于这些对代谢的积极作用，irisin正在成为治疗代谢性疾病的潜在靶点[10，31]。
综上所述，T2DM患者血清irisin水平较健康者明显降低，尤其是超重肥胖的T2DM患者，且血清irisin水平与血压、BMI、血脂、血糖及IR等因素有关，其机制可能与irisin促WAT"褐色变"以及在WAT和肌肉中表达水平不同相关。本研究为单中心、横断面研究，样本量有限，存在一定的局限性。今后将开展多中心前瞻性研究来探讨irisin在2型糖尿病合并超重肥胖中的作用机制，为代谢性疾病的诊治提供新靶点。
本文无利益冲突。
参考文献略
本文来源：张楠 姜天 张一 等. 2型糖尿病合并超重肥胖患者血清Irisin水平变化研究[J]. 中国全科医学 2022 25(32): 4041-4045. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0491.（点击文题查看原文）
