高分化梭形恶性肉瘤能活多久（陈列平等发现实体瘤治疗新靶点CD93）

高分化梭形恶性肉瘤能活多久（陈列平等发现实体瘤治疗新靶点CD93）之前的研究表明，CD93是人类原发性肿瘤血管生成基因标记中的高突变基因之一。研究团队在两种主要的胰腺肿瘤以及人类肾癌、头颈癌和结肠癌中观察到了肿瘤血管中CD93的过表达。进一步的小鼠主动脉内皮VEGF-A孵育证明了VEGF信号直接调控CD93表达。以上结果表明CD93在肿瘤血管系统中选择性上调，这可能是由于肿瘤微环境中VEGF暴露所致。血管内皮生长因子（VEGF）家族是肿瘤血管生成中最有效的信号通路之一，VEGF抑制剂被认为可以抑制肿瘤血管生成。为了确定可能与VEGF抑制剂诱导的血管正常化有关的新靶点，研究团队从最近发布的四个基因表达数据集中研究了体内VEGF抑制剂治疗下肿瘤的基因表达谱，选择了被VEGF抑制剂下调并在已知未处理的肿瘤内皮细胞中上调的候选基因CD93，并在血管形成实验证实了CD93在内皮细胞中的促血管生成作用。该研究发现CD93和胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP7）之

撰文 | xiaoxia

实体瘤内不成熟且功能失调的血管网络是促进肿瘤生长和转移的关键病理特征。另外，这种异常的血管系统对肿瘤免疫治疗构成了巨大的障碍，因为它创造了一个缺氧的肿瘤微环境（TME）。

由缺氧引发的能量代谢重编程一方面大大限制了CD8 T细胞的存活和效应功能，另一方面积极促进了Treg细胞的发育和募集，形成免疫抑制状态。因此，科学家不断尝试将肿瘤血管作为开发新型抗癌疗法的靶点。然而，这种血管功能障碍的分子基础尚不完全清楚。

2021年7月28日，耶鲁大学医学院陈列平教授、科罗拉多大学安舒茨医学分校 Zhu Yuwen 教授等在 Science Translational Medicine 期刊上发表了题为：Blockade of the CD93 pathway normalizes tumor vasculature to facilitate drug delivery and immunotherapy 的研究论文。

该研究发现CD93和胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP7）之间的相互作用对于异常肿瘤血管的形成非常重要。用抗CD93单克隆抗体来抑制这种相互作用，能够改善吉西他滨或氟尿嘧啶的抗癌效果，还能够增加肿瘤内效应T细胞数量，从而让增加肿瘤对免疫检查点抑制剂的敏感性。

研究团队还对接受抗PD-1/PD-L1治疗的癌症患者样本进行了分析，发现IGFBP7/CD93通路的过度表达与患者对治疗不得不良反应有关。

这些研究表明，阻断CD93能够促使肿瘤血管系统正常化，从而促进药物递送、提高免疫治疗效果。

血管内皮生长因子（VEGF）家族是肿瘤血管生成中最有效的信号通路之一，VEGF抑制剂被认为可以抑制肿瘤血管生成。为了确定可能与VEGF抑制剂诱导的血管正常化有关的新靶点，研究团队从最近发布的四个基因表达数据集中研究了体内VEGF抑制剂治疗下肿瘤的基因表达谱，选择了被VEGF抑制剂下调并在已知未处理的肿瘤内皮细胞中上调的候选基因CD93，并在血管形成实验证实了CD93在内皮细胞中的促血管生成作用。

之前的研究表明，CD93是人类原发性肿瘤血管生成基因标记中的高突变基因之一。研究团队在两种主要的胰腺肿瘤以及人类肾癌、头颈癌和结肠癌中观察到了肿瘤血管中CD93的过表达。进一步的小鼠主动脉内皮VEGF-A孵育证明了VEGF信号直接调控CD93表达。以上结果表明CD93在肿瘤血管系统中选择性上调，这可能是由于肿瘤微环境中VEGF暴露所致。

为了评估CD93在体内的可能作用，研究团队制备了抗小鼠CD93单克隆抗体（mCD93）。mCD93单抗治疗可促进肿瘤血管正常化，显著抑制小鼠胰腺肿瘤的生长和黑色素瘤的进展。阻断CD93通路可减少缺氧并促进化疗药物释放。

为了确定CD93的上游机制，研究团队使用了GSRA技术来寻找CD93的配体。GSRA是一种高通量基因表达系统，能够显示数千种跨膜和分泌蛋白，以研究蛋白质-蛋白质相互作用。通过该技术和一系列受配体实验，研究团队确定了CD93的唯一阳性配体——IGFBP7。

实验证明，缺氧和VEGF可诱导肿瘤血管中IGFBP7的表达，促进肿瘤血管正常化。以上结果表明IGFBP7与CD93相互作用以促进血管成熟并抑制肿瘤生长。

综上，该研究确定并描述了一种以前未知的IGFBP7/CD93相互作用，并证明该途径有助于异常的肿瘤血管系统，而阻断CD93能够促使肿瘤血管系统正常化，从而促进药物递送、提高免疫治疗效果。

关于陈列平

陈列平教授，现任耶鲁癌症中心免疫学部主任，陈列平实验室率先克隆了PD-L1基因，并发现了其免疫抑制功能，证明了PD-1/PD-L1通路在肿瘤免疫逃逸中的作用，并首先提出通过单克隆抗体阻断PD-1和PD-L1相互作用可以提高免疫系统消除肿瘤的能力。

2006年，陈列平发起并阻止了首个抗PD-1/PD-L1抗体治疗人类癌症的人体临床试验。他的一系列发现直接导致了针对多种人类癌症的抗PD-1/PD-L1抗体疗法的开发，这些发现彻底改变了癌症治疗领域的发展。

2015年，陈列平创立了NextCure公司，并于2019年5月在纳斯达克上市。NextCure致力利用其FIND-IO技术平台持续推出靶向区分于PD-1/PD-L1的免疫抑制通路的抗体药。这些药物可以在对PD-1/PD-L1抑制剂无应答的癌症患者中（约占癌症患者的60-70%），提高免疫系统对肿瘤细胞的攻击和清除。

论文链接：

https://stm.sciencemag.org/content/13/604/eabc8922