髓系白血病的基因种类（鱼与熊掌可兼得）
髓系白血病的基因种类（鱼与熊掌可兼得）那么引起健康和恶性细胞对CKS1i不同反应的机制是什么呢？通过蛋白组学分析，研究人员发现CKS1B表达和CKS1i反应之间的直接相关性，关键的差异蛋白被富集到Wnt信号传导、细胞周期调控和NFκB信号通路中。此外，代谢活性标志物如mTORpS2448、炎症反应如包括 NFκBpS529的减少等导致CKS1i处理的CD34 细胞中蛋白质翻译减少，这些信号通路是控制应激反应的基础，对于防止HSCs中致命的ROS积累尤为重要【5】。另外，研究人员发现在CKS1i处理后，AML细胞中总RAC1蛋白丰度增加，以及NADPH的剂量依赖性增加，进而引起细胞中的ROS积累增加。如果使用抗氧化剂NAC处理AML细胞，则能减少ROS累积并逆转CKS1i依赖性的活力降低，说明CKS1i通过驱动致死ROS积累进而杀死AML细胞。在CKS1Blow AML异种移植小鼠中观察到CKS1i治疗对骨髓定植和总体存活的影响
撰文 | Qi
责编 | 酶美
急性髓性白血病（AML）是由造血干/祖细胞引起的一种异质性侵袭性疾病，白血病干细胞（LSCs），也就是造血系统的癌症干细胞（CSCs）作为AML复发源头，在复发之前表现出显着的可塑性，因而针对LSCs的策略对于改善AML预后至关重要。CSCs靶向治疗的主要目的是选择性地减少CSCs，而不会对正常干细胞产生负面影响，因此需要更好地了解两类细胞之间的生物学差异，以正确实施靶向干预。
细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）亚基Cks1和Cks2在确保G0-G1转换、染色质分离和DNA修复等过程中具有重要作用，还包含参与选择性蛋白降解过程的不依赖于CDK的功能。已有报道指出pan-cullin抑制可以导致AML中的细胞周期停滞，而靶向CKS1的蛋白质降解的特异性抑制会引起细胞死亡，靶向SCFSKP2-CKS1的小分子抑制剂能够稳定p27蛋白并阻断处于细胞周期G2-M期的癌细胞，从而导致细胞死亡而非细胞周期停滞等【1-3】。
2022年6月22日，来自英国弗朗西斯·克里克研究所的Dominique Bonnet团队在Science Translational Medicine杂志上发表了一篇题为 CKS1 inhibition depletes leukemic stem cells and protects healthy hematopoietic stem cells in acute myeloid leukemia 的文章，他们证明了通过单一抑制CKS1依赖性蛋白质降解或结合标准化疗在减少LSC池方面的功效，相比之下，CKS1抑制对正常造血具有相反的作用，改善干细胞功能并赋予对化学治疗毒性的保护作用。总之，这些发现提供了一种新的治疗方法，可以根除耐药性LSCs并保持健康的造血功能。
CKS1B的过表达与多种实体瘤的不良预后相关【4】，其表达在正常和恶性造血之间以及不同造血亚型之间存在显著差异。研究人员假设AML中的CKS1B高表达可能对通过SCFSKP2-CKS1 E3连接酶抑制剂（以下简称为CKS1i）抑制CDK-CKS1依赖性磷酸化或SCF-CKS1依赖性蛋白质降解提供选择性易感性。为此，他们筛选出一批涵盖多种形态学和分子亚型的AML患者样本，测试对一系列CDK抑制剂、广谱蛋白降解抑制剂和CKS1i的敏感性，后两者能显著增强前者引起的药物易感性（DSS）。如果将AML患者样本移植到NSG小鼠中以测试体内影响，发现CKS1i能显着降低移植携带最高CKS1B表达的AML患者样本的小鼠白血病负担，总生存期有所提高。
图1. 接受或不接受CKS1i的AML异种移植小鼠生存曲线（深蓝色代表接受治疗，黑色代表未接受）
在CKS1Blow AML异种移植小鼠中观察到CKS1i治疗对骨髓定植和总体存活的影响可能表明CKS1i对LSCs的特定作用机制。为了更好地量化LSCs在原发性AML患者中对CKS1的依赖性，他们在单细胞分辨率下测定出CKS1蛋白丰度与一系列免疫表型和功能性LSCs标记密切相关。此外，无论在体内还是体外培养条件下，CKS1i处理都会引起LSCs频率降低。有趣的是，研究人员将健康脐带血衍生的CD34 细胞移植到NSG小鼠中，在存或不存在CKS1i的情况下用临床化疗方案处理小鼠发现CKS1i能够避免化疗引起的正常造血细胞死亡以及HSCs频率增加，并且能够挽救化疗引起的严重的肠道毒性副作用，说明CKS1i诱导的生长抑制对健康组织具有化学保护作用。
那么引起健康和恶性细胞对CKS1i不同反应的机制是什么呢？通过蛋白组学分析，研究人员发现CKS1B表达和CKS1i反应之间的直接相关性，关键的差异蛋白被富集到Wnt信号传导、细胞周期调控和NFκB信号通路中。此外，代谢活性标志物如mTORpS2448、炎症反应如包括 NFκBpS529的减少等导致CKS1i处理的CD34 细胞中蛋白质翻译减少，这些信号通路是控制应激反应的基础，对于防止HSCs中致命的ROS积累尤为重要【5】。另外，研究人员发现在CKS1i处理后，AML细胞中总RAC1蛋白丰度增加，以及NADPH的剂量依赖性增加，进而引起细胞中的ROS积累增加。如果使用抗氧化剂NAC处理AML细胞，则能减少ROS累积并逆转CKS1i依赖性的活力降低，说明CKS1i通过驱动致死ROS积累进而杀死AML细胞。
接下来，研究人员将具有CKS1B不同表达水平的原发性AML患者样本移植到NSG小鼠中，分别用化疗或CKS1i联合化疗的方式处理小鼠。化疗后一周，无论CKS1B表达如何，异种移植物在两组中的人CD45 细胞负担均显着降低，但从联合治疗组小鼠中提取的常驻鼠CD45 细胞具有更高的集落形成潜力。此外，化疗仅能够提高一只移植小鼠存活率，但联合疗法能提高所有小鼠总体存活期长达至150天。
图2. 两种疗法均能降低AML负担（B）但只有联合疗法能维护正常HSPCs的集落形成能力（C）。
总之，这项工作击破了选择性靶向CSCs的同时保留正常干细胞的癌症治疗的主要挑战，抑制CKS1依赖性蛋白降解对于AML而言具有极大的治疗潜力，既可作为CKS1B高表达的AML的单一药物，也可与化疗联合使用。除了AML之外，CKS1B过表达与其他实体癌类型的相关性报告【4】提示这种方法可能存在广适性。
原文链接：
http://doi.org/10.1126/scitranslmed.abn3248
制版人：十一
参考文献
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