非细胞毒类抗肿瘤的作用机制（Hippo信号通路依靠DNA去甲基化调控细胞增殖和癌症发生的新机制）

非细胞毒类抗肿瘤的作用机制（Hippo信号通路依靠DNA去甲基化调控细胞增殖和癌症发生的新机制）德克萨斯大学西南医学中心生理学系主任兼HHMI研究员潘多加教授为该论文通讯作者，Research Associate吴柏宽博士为第一作者，助理教授郑勇刚博士，以及分子生物学系的Szu-Chieh Mei博士和陈晖教授对本研究提供了大量帮助。潘多加教授实验室多年来一直综合利用果蝇遗传学筛选和小鼠模型来探索动物组织生长控制机制，在Hippo和mTOR信号通路领域做出了关键贡献。实验室目前工作集中在Hippo信号通路以及实验室近来发现的几个新的生长调控基因。欢迎对动物组织生长控制感兴趣的同学联系潘多加教授从事博士后研究，一起探索动物组织生长控制的奥秘。总而言之，此项工作鉴定了TET1作为一个重要的Hippo信号通路靶基因，揭示了YAP，TEAD和TET1形成一个正向前馈环重编程DNA甲基化来促进细胞增殖和肿瘤生长，为进一步理解Hippo信号通路控制动物器官大小的机制和YAP过度激活导致的癌症的治

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Hippo信号通路（Hippo signaling pathway）是控制动物器官大小的一个关键机制，在调控组织生长、维持组织稳态（tissue homeostasis）以及再生修复等过程中均扮演重要角色。Hippo信号通路失调会导致包括癌症在内的多种疾病发生。

美国德克萨斯大学西南医学中心的潘多加教授实验室率先在果蝇里鉴定出Hippo信号通路【1-4】，并发现Hippo信号通路主要通过转录共激活因子YAP/TAZ来控制组织生长【2 3】。YAP过度激活可以导致细胞过度增殖，最后发展成肿瘤【3】。然而YAP过度激活导致细胞增殖和癌症发生的分子机制目前仍有待深入研究。

2022年7月14日，潘多加教授课题组在Nature Genetics在线发表了题为YAP induces an oncogenic transcriptional program through TET1-mediated epigenetic remodeling in liver growth and tumorigenesis的研究论文，阐述了Hippo信号通路效应子（effector）YAP通过DNA羟化酶TET1介导的DNA甲基化重编程来促进肝脏细胞增殖和肝癌发生的新机制。

细胞的表观遗传景观（epigenetic landscape）在限制细胞过度增殖和癌变过程中扮演了关键角色。为了研究YAP是如何重编程表观遗传景观来促进细胞增殖和肿瘤生长的，作者首先对过表达YAP的转基因小鼠肝脏组织进行了RNA测序（RNA Sequencing），结果发现DNA羟化酶TET1的表达水平显著上调。有趣的是，促细胞分裂剂TCPOBOP虽然同样能促进肝细胞增殖，但是不能上调TET1表达。TET1催化5-甲基胞嘧啶（5-mC）转化为5-羟甲基胞嘧啶（5-hmC），在DNA去甲基化过程中起关键作用【5】。进一步研究发现敲除TET1能抑制绝大部分YAP过表达诱导的DNA去甲基化和基因表达上调，并能完全抑制YAP过表达导致的肝脏组织过度生长和癌变。另外，在TET1敲除的小鼠肝脏中通过药物诱导DNA去甲基化能显著恢复YAP过表达导致的基因表达上调和肝脏增生。这些结果表明上调TET1表达是YAP重编程表观遗传景观来促进肝脏细胞增殖和肝癌发生的重要机制之一。

YAP作为转录共激活因子，本身不能直接结合DNA，而需要通过结合TEAD家族转录因子（包括TEAD1 TEAD2 TEAD3和TEAD4）来识别靶基因（target gene）从而促进靶基因表达。进一步深入研究发现YAP过表达也诱导了TEAD1和TEAD4的表达，而且TEAD1和TEAD4的诱导表达同样需要TET1。有趣的是，TEAD1和TEAD2都能结合TET1，从而将TET1定位到YAP靶基因。因此，YAP，TEAD和TET1一起形成了一个正向前馈环 （positive feedforward loop）来重编程DNA甲基化从而促进脏细胞增殖和肝癌发生。

YAP，TEAD和TET1形成一个正向前馈环来重编程DNA甲基化和促进基因表达

总而言之，此项工作鉴定了TET1作为一个重要的Hippo信号通路靶基因，揭示了YAP，TEAD和TET1形成一个正向前馈环重编程DNA甲基化来促进细胞增殖和肿瘤生长，为进一步理解Hippo信号通路控制动物器官大小的机制和YAP过度激活导致的癌症的治疗提供了新思路。

德克萨斯大学西南医学中心生理学系主任兼HHMI研究员潘多加教授为该论文通讯作者，Research Associate吴柏宽博士为第一作者，助理教授郑勇刚博士，以及分子生物学系的Szu-Chieh Mei博士和陈晖教授对本研究提供了大量帮助。潘多加教授实验室多年来一直综合利用果蝇遗传学筛选和小鼠模型来探索动物组织生长控制机制，在Hippo和mTOR信号通路领域做出了关键贡献。实验室目前工作集中在Hippo信号通路以及实验室近来发现的几个新的生长调控基因。欢迎对动物组织生长控制感兴趣的同学联系潘多加教授从事博士后研究，一起探索动物组织生长控制的奥秘。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41588-022-01119-7

参考文献

1 Wu S. Huang J. Dong J. & Pan D. hippo encodes a Ste-20 family protein kinase that restricts cell proliferation and promotes apoptosis in conjunction with salvador and warts. Cell 114 445-456 (2003).

2 Huang J. Wu S. Barrera J. Matthews K. & Pan D. The Hippo signaling pathway coordinately regulates cell proliferation and apoptosis by inactivating Yorkie the Drosophila Homolog of YAP. Cell 122 421-434 doi:10.1016/j.cell.2005.06.007 (2005).

3 Dong J. et al. Elucidation of a universal size-control mechanism in Drosophila and mammals. Cell 130 1120-1133 doi:10.1016/j.cell.2007.07.019 (2007).

4 Wu S. Liu Y. Zheng Y. Dong J. & Pan D. The TEAD/TEF family protein Scalloped mediates transcriptional output of the Hippo growth-regulatory pathway. Developmental cell 14 388-398 doi:10.1016/j.devcel.2008.01.007 (2008).

5 Wu X. & Zhang Y. TET-mediated active DNA demethylation: mechanism function and beyond. Nature reviews. Genetics 18 517-534 doi:10.1038/nrg.2017.33 (2017).

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