哪些自身免疫性和自身炎性疾病可能会出现肺部肉芽肿（哪些自身免疫性和自身炎性疾病可能会出现肺部肉芽肿）

哪些自身免疫性和自身炎性疾病可能会出现肺部肉芽肿（哪些自身免疫性和自身炎性疾病可能会出现肺部肉芽肿）组织学：出现致密的上皮样非坏死性肉芽肿，伴不同程度的淋巴细胞性炎症影像学：非坏死性肉芽肿、淋巴细胞浸润。遗传：全基因组关联研究显示，人类白细胞抗原(HLA)Ⅱ类等位基因和几个非HLA基因是其易感因素，且具有家族聚集性（若家庭成员罹患此病，则患结节病的风险会增加2-4倍）。临床特征：PFTs显示弥散能力降低、限制性肺活量丧失及阻塞性变化。诊断（实验室特征）：可通过支气管肺泡灌洗(BAL)以测定，CD4/CD8比值升高的淋巴细胞的增加提示自发消退或治疗较为理想，但中性粒细胞增加则提示疾病进展。

肺部肉芽肿性炎症可以是不同疾病的表现，可能由内源性炎症或外部诱因引起。多种不同的基因突变可以使患者易感染肉芽肿病原体，或引起自身炎症性疾病，两者都会导致肺肉芽肿的表型。遗传性肺肉芽肿多发生于免疫缺陷和自身炎症状态。

上一次我们已经讲了与肺肉芽肿相关的原发性免疫缺陷（注意：这些原发性免疫缺陷可能会出现肺部肉芽肿！），这次我们来了解一下与肺肉芽肿相关的自身免疫性和自身炎性疾病。

结节病

结节病是一种原因不明的炎症性疾病，其特征是在受影响的器官中形成肉芽肿，最常见于肺部。

遗传：全基因组关联研究显示，人类白细胞抗原(HLA)Ⅱ类等位基因和几个非HLA基因是其易感因素，且具有家族聚集性（若家庭成员罹患此病，则患结节病的风险会增加2-4倍）。

临床特征：PFTs显示弥散能力降低、限制性肺活量丧失及阻塞性变化。

诊断（实验室特征）：可通过支气管肺泡灌洗(BAL)以测定，CD4/CD8比值升高的淋巴细胞的增加提示自发消退或治疗较为理想，但中性粒细胞增加则提示疾病进展。

影像学：非坏死性肉芽肿、淋巴细胞浸润。

组织学：出现致密的上皮样非坏死性肉芽肿，伴不同程度的淋巴细胞性炎症

治疗：皮质类固醇是进行性器官损伤的一线治疗方法。长期治疗时常联合硫唑嘌呤或甲氨蝶呤。研究和病例表明英夫利昔单抗、利妥昔单抗或JAK抑制剂也可成功治疗此类患者（但这些药物尚未获批用于此疗法）。

Blau综合征/早发性结节病

遗传：Blau综合征及早发型结节病均是由NOD2(CARDl5)基因突变所致，该基因编码的NOD2蛋白是先天免疫调节的重要分子之一。宿主对病原体的一种重要的清除机制即是通过激活NODl和NOD2继而激活核因子(NF)-KB信号通路，开始进行炎性反应。

临床特征：表现为经典三联症(肉芽肿性多发性关节炎、皮炎、葡萄膜炎)，约三分之一至一半的患者出现发热、淋巴结肿大、血管炎、动脉高血压、短暂性神经病、肉芽肿性肾病和肉芽肿性肝病及肺栓塞。

诊断（实验室特征）：血管紧张素转换酶(ACE)、可溶性白介素-2受体和血清淀粉样蛋白A水平是诊断结节病的重要参数。支气管肺泡液成分分析，若淋巴细胞增多>15%，CD4:CD8>3.5：1 提示肺结节病或疾病累及肺部。此外，对于高度怀疑Blau综合征/早发性结节病的患者，应进行基因分析。

影像学：肺部受累较少，HRCT可出现GGOs、微小结节、肉芽肿。

组织学：非坏死性肉芽肿。

治疗：皮质类固醇、抗肿瘤坏死因子和抗白细胞介素-1治疗在抑制炎症方面取得了积极的成果，但尚无最佳治疗方法。

NOD2相关的自身炎症性疾病(NAID)

遗传：由IVS8 NOD2变异或杂合性p.T189M和p.R703C NOD2 变异引起。

临床特征：具有与Blau综合征相似的临床表现，其他症状可有反复发热、体重减轻、非侵蚀性关节炎、肉芽肿性皮炎、肉芽肿性结肠炎及胸膜炎。

诊断（实验室特征）：贫血、白细胞增多、炎性细胞因子升高。

影像学：GGOs、微小结节、肉芽肿。

组织学：非坏死性肉芽肿。

治疗：皮质类固醇、柳氮磺吡啶，生物制剂如英夫利昔单抗、托珠单抗和canakinumab有效。

慢性铍病（CBD ）

遗传：CBD是一种职业性肺肉芽肿性疾病，具有职业相关的暴露因素，吸入铍可在具有特定HLA-DPB1多态性和可能的TNF-α多态性的个体中诱导细胞介导的或迟发型超敏反应。HLA-DPGlu69变异体现在铍通过与人类白细胞抗原（HLA）分子结合引发的INFγ反应。

临床特征：CBD与结节病难以区分，超过6%的结节病患者可能患有CBD，患者最初表现为非特异性症状，如干咳和呼吸急促，类似于哮喘症状，但较少出现发热、疲劳、盗汗和体重减轻。

诊断（实验室特征）：铍暴露史、铍淋巴细胞增殖试验阳性

影像学：GGOs、结节、叶间隔增厚、支气管壁增厚、

组织学：非坏死性肉芽肿、单核细胞浸润

治疗：首先需减少职业性铍暴露，并使用全身性糖皮质激素治疗，患有难治性疾病或糖皮质激素治疗副作用的患者可使用免疫抑制剂（如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤）治疗。

STING相关婴儿血管病变(SAVI)

遗传：编码STING的TMEM173基因发生突变 使得STING持续活化 最终导致自身炎性综合征

临床特征：SAVI患者的STING持续，导致毛细血管炎、早发型持续发热、淋巴结病、慢性贫血、发育停滞、间质性和肉芽肿性肺病或肺纤维化，肺部受累是区别于其他干扰素疾病的典型表现。出生后几周常表现为慢性咳嗽和呼吸急促，6个月内可观察到皮肤表现（毛细血管扩张性、脓疱性或水泡性皮疹，主要在手指、鼻子和耳朵等肢端部位，但也可出现于脸颊上）。肺功能测试（PFTs）表现为限制性通气功能障碍

诊断（实验室特征）：急性期/炎症参数持续上升

影像学：CT发现间质性肺疾病（ILD）表现(伴结节、空洞、固定性肺浸润）。

组织学：混合淋巴细胞浸润、间质纤维化、肺气肿、血管炎

治疗：免疫抑制疗法（包括皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、利妥昔单抗和英夫利昔单抗）的疗效有限；JAK抑制剂可能是今后SAVI的治疗的重要疗法。

肉芽肿性多血管炎（GPA）

遗传：与HLA-DPB1、HLA-DPA1、PRTN3和SERPINA1的基因多态性相关

临床特征：临床表现多样，可累及多系统。典型的GPA有三联征：上呼吸道、肺和肾脏病变常累及肺部，症状包括发热、抑郁、食欲不振、盗汗，及慢性鼻炎、鼻窦炎等上呼吸道症状，咳嗽、咯血、胸痛、呼吸困难等肺部症状，血尿、蛋白尿、细胞管型等肾脏症状，还有可能出现结膜炎、葡萄膜炎等眼部症状。

诊断（实验室特征）：抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCAs) 升高，约在70-90%的患者可检测到靶向蛋白酶-3的ANCA阳性

影像学：影像学显示肺结节、空洞或固定浸润。氟脱氧葡萄糖(FDG)-PET/CT扫描可以评估疾病的程度并确定隐匿性炎症部位。

组织学：坏死性肉芽肿伴坏死性血管炎

治疗：使用高剂量皮质类固醇联合他免疫抑制剂(如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯或利妥昔单抗)以控制炎症。

嗜酸性肉芽肿性多血管炎

遗传：与Fcγ受体3B多态性有关

临床特征：几乎所有患者均存在哮喘和嗜酸性粒细胞增多症，常见肺部、皮肤、消化道和心脏的血管炎和肉芽肿形成。有不同的疾病阶段：

前驱期：发热、全身不适、变应性鼻炎、鼻息肉、哮喘和支气管炎。

嗜酸性粒细胞浸润期：肺、心肌、胃肠道受累，表现为咳嗽、咯血等肺部症状，心包积液、心肌梗死、充血性心力衰竭等心肌症状，腹痛腹泻、胆囊炎、消化道出血等胃肠道症状。

血管炎期：神经、肾脏、皮肤等小血管炎表现，可累及周围神经、多/单神经以及中枢神经，肾脏受累约25%，可表现为血尿、蛋白尿等，皮肤受累最常见，多表现为紫癜和结节、多形红斑荨麻疹等。

诊断（实验室特征）：嗜酸性粒细胞增多症，大于1.5×109/L，比例大于10%

影像学：结节/肉芽肿、GGOs、支气管壁增厚、肺实变

组织学：伴嗜酸性粒细胞浸润的坏死性肉芽肿性炎症，常见于上呼吸道和下呼吸道的小血管以及周围组织，形成血管外肉芽肿

治疗：全身性皮质类固醇联合硫唑嘌呤或环磷酰胺，对于ANCA阳性患者，可使用IL-5抗体美泊利单抗。

其他情况

其他具有某些遗传背景的疾病可能会导致肺部肉芽肿性炎症，如组织细胞增生症X/朗格罕氏细胞组织细胞增生症(LCH)。

遗传：BRAF和NRAS的体细胞突变

临床特征：临床表现不明确，包括干咳、呼吸困难和疲劳，主要影响吸烟人群。

诊断（实验室特征）：BAL显示CD1a和CD207阳性细胞可支持该诊断。

影像学：胸部CT扫描通常显示网状结节状阴影、伴支气管增厚，偶尔也可见囊性改变和气胸

治疗：首选需戒烟，长春花碱和类固醇的组合是治疗LCH的一线疗法。一些对长春花碱、泼尼松和依托泊苷等反应较差者，可使用环孢素、口服甲氨蝶呤和6-巯基嘌呤的药物，可与阿糖胞苷联用。

参考文献：

Sebastian F.N. Bode et al. Eur Respir Rev 2021; 30: 200152