肾癌术后用靶向英立达阿昔替尼（连斌杜成评）

肾癌术后用靶向英立达阿昔替尼（连斌杜成评）点评医生简介：9-连斌此病例共有2位入围选手点评，分别为9-连斌、70-杜成 ，详情如下：问题：1.转移性肾癌二线治疗是选择其他TKI还是mTOR抑制剂或其他治疗？2.转移性肾癌二线治疗失败后何去何从？

来源：肿瘤资讯

【35 under 35】风采展示第二轮已经开始啦！本轮正经名叫“病例实战分析”，不正经名叫“互相伤害”，哈哈哈~100位入围选手每人提交一个有意思的病例，并就病例提出一个问题，形成一个病例库！然后100位入围选手从病例库中任意选择一个非自己提供的病例进行解读并回答问题！最后，我们将呈现病例 别人的点评 病例提供者自己的点评，同步展示！

100位小伙伴已将自己的病例提交，并提出了问题，让我们一起先阅读下精彩病例吧！

阿昔替尼联合免疫疗法治疗晚期肾癌病例分享

问题：

1.转移性肾癌二线治疗是选择其他TKI还是mTOR抑制剂或其他治疗？

2.转移性肾癌二线治疗失败后何去何从？

此病例共有2位入围选手点评，分别为9-连斌、70-杜成 ，详情如下：

点评医生简介：9-连斌

点评内容分享：

靶向or免疫——晚期肾癌二线治疗何去何从

患者青年女性，右肾细胞癌术后8个月出现腹膜后淋巴结、腰大肌多发转移，开始起行索坦50mg 2/1方案治疗28个月，最佳疗效SD。后出现腹膜广泛转移、腹腔积液，改行阿西替尼联合Pembrolizumab孵育外周血淋巴细胞输注，持续10个月，最佳疗效SD。

回顾本病例，患者术后8个月即出现远处转移，或许与患者手术前就存在腹膜后淋巴结转移、高危复发患者相关（本病例并未提供患者肾癌病理类型，是否含肉瘤样分化成分，若提供将有助于判断患者预后、指导治疗选择）。远处转移后选择索坦2/1方案，一线治疗时间维持超过2年，但最佳疗效仅SD。索坦治疗进展后改行阿西替尼 PD-1单抗 CIK治疗，治疗维持10个月，最佳疗效SD，本二线治疗方案非临床研究，虽腹水控制可，仅为个案，但是否可作为晚期肾癌二线治疗方案有待于大型随机对照临床研究证实。

Q1：那么目前晚期肾癌二线治疗该如何选择呢？

根据NCCN肾癌指南和中国肾癌诊治指南，对于mRCC二线治疗方案推荐（图1），可分为靶向药物治疗失败后的二线治疗、细胞因子治疗失败后的二线治疗及免疫治疗共三大类。

目前针对晚期肾癌TKI 治疗失败后的二线治疗具有1 类循证医学证据的药物分别为依维莫司及阿昔替尼，国际多中心临床研究分别为RECORD-1 研究以及AXIS 研究，获得的无进展生存为4.0 个月及6.7 个月。而两者国内注册临床研究L2101 研究以及AXIS 亚太研究获得的中位PFS分别为6.9 个月与6.5 月。另外TKI 药物互为序贯也是一项治疗选择，总体来说，无论序贯4～6.9 个月。而针对细胞因子治疗失败后的二线治疗，索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼以及阿昔替尼均为1 类证据推荐，中位PFS 可达5.6～11 个月。除此之外，近两年晚期肾癌二线靶向治疗方面有一定进展，例如观察卡博替尼的 METEOR 研究（n = 658）显示，卡博替尼较依维莫司显著延长中位 PFS（7.4：3.8 个月）和中位 OS（21.4:16.5 个月）。而在二线联合治疗方面， VEGFR/FGFR 双通道 TKI 制剂 Lenvatinib 联合依维莫司显示出一定的前景，联合方案较依维莫司单药显著改善患者的中位 PFS（14.6：5.5 个月）。而近两年来，免疫治疗更是成为晚期肾癌治疗的重要突破。新近获批的PD-1单抗作为晚期肾癌的二线治疗可显著延长患者的总生存期至25个月，使晚期肾癌的二线治疗生存期进一步达到提高。

Q2：转移性肾癌二线治疗失败后何去何从？

对于晚期肾癌而言，目前尚无标准三线治疗，一项涉及三线靶向治疗的GOLD 研究显示索拉非尼应用于一线舒尼替尼、二线依维莫司治疗失败的患者，可以获得3.6个月的中位PFS 时间以及11 个月的生存时间。而来自RE⁃CORD-1 研究的亚组分析显示，依维莫司应用于两项TKI 治疗失败后的三线治疗中位PFS 时间为4.0 个月。而目前多项免疫治疗、免疫靶向联合治疗在晚期肾癌二三线治疗中做进一步尝试，未来靶向-免疫治疗序贯、靶向-免疫治疗联合必将进一步提高晚期肾癌患者生存，再次改变临床实践，指导治疗。

回归到本例患者，索坦治疗近2年，但缩瘤效果欠佳，在无法参加临床研究、无法购买卡博替尼、Lenvatinib、PD-1单抗等药物的前提下，除阿西替尼可以作为一个选择之外，笔者还可能尝试靶向治疗另一个通路，选择依维莫司全身治疗联合贝伐单抗腹腔灌注。

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点评医生简介：70-杜成

点评内容分享：

一、 综合评价

本例肾癌初始治疗采用肾切除、淋巴结清扫和冷冻消融，基本实现了根治目的。此后出现复发转移，DFS为8个月。一线治疗采用舒尼替尼，疗效评价SD，PFS长达28个月。此后出现广泛腹膜转移和大量腹水，二线阿西替尼治疗2个月后影像评价SD，但腹水增加、临床症状加重，阿西替尼联合Pembrozulimab孵育的淋巴细胞回输治疗后，腹水消失，影像评价靶病灶仍为SD。患者从发现转移至2017年4月OS达到43个月，未出现重度不良反应，而且临床症状和生活质量显著改善。总体来说，治疗非常成功和规范。

二、回答问题

1、转移性肾癌二线治疗选择

肾癌靶向药物非常多，许多药物既可用于一线治疗也可以用于二线治疗。二线治疗选择药物时需要综合考量许多因素，主要包括：一线治疗所用药物、一二线药物是否存在交叉耐药、两者序贯治疗是否有充分循证依据能为患者带来获益（延长生存、改善症状、提高生活质量）、毒副作用能否耐受、经济负担和可获得性等。2017 NCCN指南中肾透明细胞癌二线治疗共有13个推荐，其中卡博替尼、纳武单抗、阿西替尼和Lenvatinib联合依维莫斯作为1类推荐，但卡博替尼和纳武单抗可作为首选。依维莫斯、培唑帕尼、索拉菲尼、舒尼替尼和最佳支持治疗为2A类推荐。高剂量IL-2、贝伐单抗和替西罗莫司为2B类推荐。当然，除考虑这些治疗的证据和推荐等级以外，更应该关注一线药物治疗情况、二线药物可能带来的生存获益。表1汇总了各种靶向药物的二线治疗临床数据，可以为二线治疗选择提供借鉴。以本患者为例，一线治疗应用舒尼替尼治疗后进展，二线治疗卡博替尼、纳武单抗、阿西替尼或Lenvatinib联合依维莫斯均可作为首选。但Lenvatinib联合依维莫斯双靶向治疗毒副反应较大，卡博替尼、纳武单抗在中国大陆尚未上市，医生可能因此选择了阿西替尼。

2、转移性肾癌二线治疗失败后何去何从

转移性肾癌二线治疗失败后已无标准方案，可根据一、二线治疗情况，以及患者身体状况、对药物毒副反应耐受性等进行综合评估。国内肾癌一、二线治疗普遍选用TKI和mTOR抑制剂，而免疫治疗尚处于研究阶段，因此有可能成为二线失败后的治疗选择。另外，应鼓励患者加入临床试验，为后续治疗选择提供更多高质量证据。

三、几点浅见：

1、明确术后肾细胞癌的具体病理类型

肾细胞癌中约80%为透明细胞癌，其他少见分型包括乳头状癌、嫌色细胞癌、Xp11.2易位细胞癌、Bellini集合管癌、肾髓质癌等。病理类型不同，治疗选择和生存预后也会有所差异。晚期透明细胞癌一、二线治疗推荐等级分为1、2A和2B类三种，同为1类推荐中也有首选（preffered）药物。晚期非透明细胞癌治疗仅有一线无二线推荐，一线治疗除替西罗莫司用于预后不良患者为1类推荐外，其他药物、临床试验和支持治疗均为2A类推荐。

2、一线治疗前可采用Heng氏模型进行预后评估

转移性肾癌有两大预后评估模型：纪念斯隆卡特琳癌症中心（MSKCC）评分系统和国际转移性肾细胞癌数据库联盟评分系统（Heng氏模型）。MSKCC评分系统根据463例接受IFN治疗的转移性肾细胞癌患者预后风险设计而成，包括5个变量：确诊到治疗时间间隔小于1年、KPS评分小于80分、血钙高于正常上限、血红蛋白低于正常下限、LDH大于最高上限1.5倍。Heng氏模型来源于645例接受抗VEGF靶向治疗患者群，包括6个参数：其中4个参数与MSKCC评分系统相同（LDH除外），另外2个参数为中性粒细胞绝对数和血小板高于正常上限。Heng氏模型中，无风险因素为低危，2年OS达到75%，1-2个风险因素为中危，中位OS为27月，2年OS为53%，3个以上风险因素为高危，中位OS为8.8月，2年OS为7%。本例患者一线治疗采用舒尼替尼抗VEGF治疗，更适合用Heng氏模型进行预后评估。截止病例报告时总生存达到43个月，与COMPARZ研究中低危亚组舒尼替尼治疗的中位生存期43.6个月相当。

3、免疫治疗可能对恶性浆膜腔积液有特效

目前，NCCN指南推荐肾癌一线、二线免疫治疗药物为纳武单抗。本例患者二线治疗病灶始终保持稳定，但随着病情进展，出现了腹腔积液。采用阿西替尼联合Pembrozulimab孵育淋巴细胞回输治疗后，积液消失。说明免疫治疗通过靶向肿瘤微环境，可能对胸腹腔转移和积液有特殊疗效。

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病例提供作者简介：15-张志凌

病例提供作者自评：

这是一例年轻女性，以右肾巨大肿瘤伴腹膜后淋巴结转移来诊。主诉有腹胀不适。术前CT发现右肾巨大囊实性肿物伴有腹膜后淋巴结广泛转移，且转移的淋巴结包绕腹膜后大血管，估计淋巴结无法手术切净，原发病灶仍有手术完整切除的机会。对于这种临床III期的肾癌，有临床症状，且原发肿瘤尚能够手术切除，我们一般采取先手术切除原发病灶。一方面可以减轻患者临床症状，另一方面可以获得准确的病理，第三方面还能够减少肿瘤负荷。有回顾性文献报道：对于转移性肾癌接受靶向治疗的患者，减瘤性手术可以使患者得到OS的获益(1)。更高级别循证医学证据有待于正在进行的两项前瞻性的临床研究来揭晓（CARMENA和SURTIME研究）。

对于肾癌患者手术中是否需要清扫腹膜后淋巴结，这是一个备受争议的问题。虽然已经有前瞻性临床研究发现：对于临床N0的患者淋巴结清扫不能是患者获得生存获益(2)。但是对于术前明确有淋巴结转移的患者切除肿大的淋巴结是否能使患者获得生存获益，目前还没有定论。对于本例患者，腹膜后有显著淋巴结肿大，且影像学没有发现远处转移，我认为在安全的前提下可以尝试将腹膜后肿大的淋巴结切除或物理消融损毁，不建议做标准或扩大的腹膜后淋巴结清扫。因为手术切除是最直接的减少肿瘤负荷的办法，而扩大清扫还没有循证医学证据能够改善预后。

患者术后没有予以辅助治疗，因为当时的循证医学证据没有明确术后辅助靶向治疗对预后的影响。最近NEJM杂志发表了一篇文章，明确了高危透明细胞癌患者术后辅助舒尼替尼治疗1年，能够延长患者的PFS，但是对OS的影响还不清楚(3)。

术后9月，患者出现腹膜后淋巴结广泛复发及腰大肌表面转移灶。这时我们开始给予一线TKI(酪氨酸激酶抑制)治疗，药物的选择我们采取了NCCN指南推荐的舒尼替尼。一线治疗控制疾病28月后，患者开始出现疾病进展，表现为大量腹水及腹膜转移。这个时候我们仍然按照NCCN指南给予患者二线TKI治疗，选择的药物为阿昔替尼。可是连续治疗两月后评估CT虽然可评价病灶仅轻度增大，但是腹水明显增多，患者临床症状加重。这个时候如果继续按照指南就需要改用III线治疗，一方面从经济上来说，患者承受能力已经接近极限；另一方面从疗效上来说，又无法保障。临床实践源于指南，但不能拘泥于指南，只有这样才能有创新、才能有突破。当时是2016年，正好是Check-point抑制剂PD-1和PD-L1大热的时候。在我们前期的研究基础上，我们尝试将CIK(细胞因子诱导的杀伤细胞)与PD-1共同使用治疗患者，同时原有的阿昔替尼继续使用。我们惊讶的发现在加用CIK与PD-1两月后，患者的腹水消失了，虽然靶病灶没有明显缩小。今年的ASCO也报道了TKI联合免疫治疗晚期肾癌的I、II期临床研究，都显示了令人振奋的初步结果。受到上述病例及其他几个病例的鼓舞，目前我们正在开展一项Ⅱ期临床研究，希望能够将个案经验转化为更高级别的循证医学证据，开启晚期肾癌治疗的新篇章。

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参考文献

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