消化道肿瘤放化疗后怎么办（免疫营养在消化道恶性肿瘤放化疗中的应用）
消化道肿瘤放化疗后怎么办（免疫营养在消化道恶性肿瘤放化疗中的应用）1.3精氨酸ω-3 PUFAs主要包括α-亚麻酸(linolenic acid ALA)、二十碳五烯酸(eicos-apentaenoic acid EPA)、二十二碳五烯酸(docosap-entaenoic acid DPA)和二十二碳六烯酸(docosa-hexaenoic acid DHA)。ω-3 PUFAs具有提高机体细胞免疫功能抑制炎症反应的作用;在成熟脂肪细胞和巨噬细胞中 G蛋白偶联受体(G-protein cou-pled receptor GPR)可作为ω-3 PUFAs受体并与之结合从而抑制Toll样受体(Toll like receptor TLR)和TNF-α炎症信号通路;同时 ω-3 PUFAs可代谢为前列腺素E3(prostaglandin E3 PGE3)、血栓素A2(thromboxane A2 TXA2)和白三烯B5(leukot-riene B5 LT
作者：黄勇 谢铭 王继伟
单位：遵义医科大学附属医院胃肠外科
消化道恶性肿瘤的治疗为以手术为主的综合治疗 其中放化疗是重要的治疗手段之一。研究显示 50%~70%的消化道肿瘤患者尤其老年患者在疾病进展过程中会发生营养不良 同时放化疗所导致的一系列不良反应如厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等会进一步加重疼痛、吞咽困难及营养不良;体重丢失往往使患者对放化疗的耐受性降低 甚至治疗中断 致使生活质量下降并可能带来较差的预后;血液组织对放化疗较敏感 骨髓抑制是放化疗的另一常见不良反应。因此 营养治疗在消化道恶性肿瘤放化疗患者的管理中占有重要地位。近年来 以谷氨酰胺(glutamine Gln)、ω-3多不饱和脂肪酸(ω-3 polyunsaturated fatty acids ω-3 PUFAs)、精氨酸(arginine Arg)、核苷酸等为代表的免疫营养素在消化道恶性肿瘤放化疗患者中的免疫营养治疗颇受关注。既往研究表明 免疫营养有助于改善放化疗患者的免疫功能及炎症水平 增强对放化疗的耐受性及敏感性 提升化疗药物疗效 提高生活质量 延长生存期。
目前临床上常用的免疫营养素主要包括Gln、ω-3 PUFAs、Arg和其他一些免疫营养制剂(核苷酸、维生素等)。
1.1谷氨酰胺
Gln是人体内含量最丰富的游离氨基酸 在氮平衡中起着重要作用 可为肠上皮细胞、淋巴细胞等提供能量 加速黏膜组织恢复、增加黏膜组织中抗氧化剂谷胱甘肽(glntathione GSH)的储备 Gln在体内的主要代谢途径见图1。Gln可通过干扰多种炎症途径如核转录因子κB(nuclear factor-κB NF-κB)、p38/MAPK、ERK和MKP-1抑制炎症反应 具体机制包括抑制诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase iNOS)活性 增加热休克蛋白70(heat shock protein 70 HSP70)的表达 通过热抑制MAPK和NF-κB信号通路 降低肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α TNF-α)和白介素8(interleukin 8 IL-8)等促炎因子水平。此外 Gln可改善肠黏膜潘氏细胞和杯状细胞数量 提高IL-4、IL-10和IL-13等抑炎因子水平 增强肠道对细菌入侵的防御能力 提高肠黏膜屏障功能。
1.2ω-3多不饱和脂肪酸
ω-3 PUFAs主要包括α-亚麻酸(linolenic acid ALA)、二十碳五烯酸(eicos-apentaenoic acid EPA)、二十二碳五烯酸(docosap-entaenoic acid DPA)和二十二碳六烯酸(docosa-hexaenoic acid DHA)。ω-3 PUFAs具有提高机体细胞免疫功能抑制炎症反应的作用;在成熟脂肪细胞和巨噬细胞中 G蛋白偶联受体(G-protein cou-pled receptor GPR)可作为ω-3 PUFAs受体并与之结合从而抑制Toll样受体(Toll like receptor TLR)和TNF-α炎症信号通路;同时 ω-3 PUFAs可代谢为前列腺素E3(prostaglandin E3 PGE3)、血栓素A2(thromboxane A2 TXA2)和白三烯B5(leukot-riene B5 LTB5) 从而竞争性抑制花生四烯酸(ARAchidonic acid ARA)的释放和代谢 以减轻机体的炎症反应。此外 ω-3 PUFAs还可以干扰转录因子 如NF-κB和过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptors PPARs)的基因转导 抑制促炎因子IL-1、IL-6、TNF-α的产生和释放 见图2。在结直肠癌的发生、发展方面 ω-3 PUFAs可通过激活结直肠癌肿瘤细胞的GPR 介导下游的Hippo-YAP信号通路 抑制结直肠癌细胞增殖 促进癌细胞凋亡。相反 ω-6 PUFAs 如亚油酸(linoleic acid LA)和ARA则可通过上述机制的反向调节作用 促进机体炎症反应及结直肠癌的发生发展。
1.3精氨酸
Arg是一种人体条件必需氨基酸 L-Arg是机体许多重要的物质如蛋白质、脯氨酸、肌酸、胍丁胺和多胺的前体 还能刺激胰岛素、胰高血糖素、生长激素等激素的分泌 参与尿素合成以维持全身氮平衡 并能通过刺激淋巴细胞的产生和成熟提高机体免疫功能。Arg是体内合成一氧化氮(nitric oxide NO)的唯一来源 通过iNOS催化合成NO NO在全身参与多种生物学功能。血管系统中的NO可作为信号分子 通过激活血管平滑肌中的可溶性鸟苷环化酶(soluble guanylyl cyclase sGC)来调节血管张力和增加血流量 并能抑制血小板和白细胞聚集。机体Arg代谢与结直肠癌发生发展相关，内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase eNOS)、精氨酸琥珀酸合成酶(argininosuccinate synthetase ASS)和鸟氨酸脱羧酶(ornithine decarboxylase ODC)是Arg代谢的主要酶。限制食用富含Arg的肉类 抑制ODC活性 可以降低多胺的合成和结直肠癌的发生。
2.免疫营养减轻放化疗相关不良反应放化疗可引起恶心、呕吐、腹泻 甚至胃肠道黏膜出血、脱落、坏死。消化道黏膜炎是肿瘤放化疗后的一种常见现象 黏膜损害往往表现为隐窝细胞破坏、绒毛高度下降、胃肠黏膜上皮溃疡和坏死 增加感染及死亡风险。Gln可促进GSH的合成 诱导胃肠道上皮细胞再生 维持胃肠道黏膜屏障的完整性 减少肠道细菌易位的发生。口服Gln可用于预防5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil 5-FU)引起的肠道毒性 减轻肠黏膜炎症 维护肠屏障功能。Peng TR等纳入了16项随机对照试验进行meta分析 结果显示口服Gln可显著降低放化疗的患者发生Ⅲ~Ⅳ度口腔黏膜炎的风险 对发生了口腔黏膜炎的患者 可显著减轻口腔黏膜炎的严重程度以及疼痛程度。晚期胃癌(gastric cancer GC)患者往往难以耐受而致治疗中断。一项随机对照临床研究将接受奥沙利铂 卡培他滨(XELOX)方案化疗的51例GC患者随机分为试验组和对照组 其中试验组口服补充Gln 试验组的最终化疗完成率(96.0%)显著高于对照组(76.9%) 试验组在补充Gln 7 d后血浆IgG、IgM、IgA水平高于对照组 Ⅲ~Ⅳ级口腔黏膜炎、恶心呕吐等不良反应的发生率较对照组明显降。Camargo CQ等研究发现 在肿瘤患者化疗期间口服鱼油补充剂 虽然对腹泻及其他不良事件的发生率无显著改善 但能明显减轻腹泻的严重程度。骨髓抑制也是放化疗常见的不良反应之一 严重的骨髓抑制将导致患者感染风险增加。Cong MH等将104例接受化疗或同步放化疗的食管癌和胃癌的患者随机分为两组 对试验组患者同时补充Gln(20 g/d)、EPA(3.3 g/d)和支链氨基酸(8 g/d) 发现对照组的红细胞、白细胞和血小板计数明显下降 而试验组的相关血液学指标相对保持稳定 治疗过程中试验组感染相关并发症的发生率较对照组显著降低。
3.免疫营养协同增强放化疗的疗效研究表明ω-3 PUFAs可抑制肿瘤细胞的生长、增殖和转移 具有明确的抗肿瘤作用。Sam MR等采用DHA和EPA处理具有干细胞性质的结直肠癌细胞系 发现ω-3 PUFAs可以增加caspase 3的活性 上调survivin mRNA表达水平 从而抑制癌细胞的生长 并且与药物浓度呈正相关。此外 Gao K等研究显示 DHA和5-FU单独或联合使用可通过将细胞周期阻滞在G0/G1期、干扰细胞能量代谢 抑制胃癌AGS细胞系的增殖。Rani I等在结肠癌小鼠模型中发现 鱼油联合5-FU可协同增强5-FU对细胞周期的抑制效果 提升化疗疗效 抑制肿瘤生长 提高动物存活率。临床应用上 Camargo CQ等将30例Ⅱ~Ⅳ期结直肠癌化疗患者随机分为试验组(n=17)和对照组(n=13) 试验组每天服用鱼油2 g(含EPA和DHA共0.6 g) 结果显示试验组的肿瘤进展时间(593.0±211.5)d明显长于对照组(330.0±135.1)d;提示补充鱼油可增强化疗药物的抗肿瘤作用 延缓结直肠癌患者的肿瘤进展时间 改善生存预后。Arg可通过激活caspase 8及下游信号通路抑制肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞凋亡。动物实验显示 相较于单独应用Gln 联合应用Gln和Arg后小鼠肿瘤细胞生长受抑制更加明显 表明适当剂量的Arg可提高机体的免疫力 增强抗肿瘤效应。然而也有研究表明 添加Arg的饮食会刺激小鼠结肠肿瘤的生长 促进肿瘤发生远处转移 表明Arg的肿瘤效应可能与其作用浓度相关。当L-Arg在1~30 mmol/L时可抑制Hela细胞的生长活性;但是当其浓度在50~100 mmol/L时可增强Hela细胞的生长活性。核苷酸是一种生物信息大分子 可作为免疫营养素为核酸合成提供原料 维持细胞增殖。脱氧核苷酸作用于人结肠癌SW620细胞时 可增强奥沙利铂对SW620细胞的抑制作用 促进肿瘤细胞凋亡 但是具体机制有待进一步研究。
4.免疫营养改善机体功能和代谢免疫营养可通过减轻机体炎症反应、维护肠黏膜屏障 改善机体免疫功能和代谢 提高生活质量。一项纳入73例术前放化疗直肠癌患者的双盲随机对照试验结果显示 每天补充30 g Gln(持续5周)可显著降低血浆促炎因子IL-6的水平。放化疗期间补充ω-3 PUFAs在降低炎症反应 保持或增加体重 提高机体免疫力 提高生活质量等方面有积极作用。富含鱼油饮食的营养干预可在1周内迅速增加白细胞膜上的EPA和DHA百分比 降低PGE2的水平 表明ω-3 PUFAs对接受放疗的肿瘤患者具有高效的抗炎效应。Haidari F等的研究也证实 经过联合服用维生素D和ω-3 PUFAs 8周后 结直肠癌化疗患者的TNF-α和IL-1β显著降低 同时CEA水平也显著降低且低于基础水平;提示联合补充维生素D和ω-3 PUFAs对抗炎和抑制肿瘤均有积极效应。免疫营养可有效维护肠黏膜屏障。一项大鼠放化疗模型的动物实验 在射线照射或5-FU处理前8 d 分别喂食含有Arg、ω-3 PUFAs和RNA片段的免疫增强饮食(immune-en-hanced diet IED)和标准饲料 接受放化疗4 d后 发现IED喂养大鼠肠系膜淋巴结的菌落计数明显低于标准喂养组 消化道损伤也较标准喂养大鼠减轻 表明联合应用免疫营养素可减轻肠屏障损伤 减少肠源性感染的发生。在改善机体代谢和生活质量方面 对于晚期结直肠癌接受FOLFIRI方案化疗的患者 于化疗前3周口服补充含EPA的口服营养补充剂(oral nutritional supplements ONS) 第4周开始进行化疗 发现在化疗3个周期后 补充EPA-ONS的患者体重无明显丢失 营养状况和生活质量评分可维持化疗前水平。此外 一项基于结肠癌荷瘤小鼠模型实验发现 免疫调节饮食(immune-regulated diet IMD)联合化疗可在不抑制化疗效果的情况下降低肿瘤恶液质的发生率。
5.目前存在的争议免疫营养在消化道恶性肿瘤放化疗中的应用存在较多争议 相关研究的证据级别总体偏低 研究结果也不一致。在肿瘤放化疗不良反应方面 2020年的一项纳入了包括食管癌、头颈部癌等在内的12项随机临床试验的meta分析结果显示 口服Gln组与对照组相比 口腔黏膜炎的严重程度无显著差异(RR=0.91 95%CI=0.78~1.05 P=0.19)。在Vidal-Casariego A等的一项纳入69例接受放疗的盆腔或腹腔恶性肿瘤患者的双盲随机对照试验中 给予Gln 30 g/d的试验组比安慰剂组出现肠炎的患者更多(P=0.002)。因此 2021年欧洲肠外肠内营养学会(European Society for Clinical Nutrition and Metabolism ESPEN)指南认为目前尚缺乏足够的临床数据支持使用Gln预防放疗导致的肠炎、腹泻、胃炎、食管炎或皮肤毒性 需更多的随机对照试验来进一步验证。在肿瘤的疗效方面 一项评估Gln对术前接受放化疗的直肠癌患者影响的研究中 研究者从放化疗前3d开始为治疗组患者提供口服Gln 30 g/d 同时提供安慰剂组患者口服全酪蛋白30g/d;治疗结束时 发现两组患者之间肿瘤消退程度没有明显区别 认为Gln对接受放化疗的直肠癌患者可能缺乏保护作用。此外 研究表明Arg高代谢参与了多种肿瘤的发生发展 Arg可能通过精氨酸酶(arginase)、精氨酸脱酰酶(arginine deiminase ADI)、精氨酸脱羧酶(arginine decarboxylase ADC)等一系列酶介导的代谢途径 促进肿瘤的发生和增殖。降低或者削除肿瘤微环境中的Arg或抑制代谢途径中的酶活性 可能是肿瘤治疗的途径之一。而Arg是机体许多重要生理物质的前体 机体缺乏Arg亦将导致生理功能及代谢紊乱 因此如何靶向抑制肿瘤微环境中的Arg 以及相关生物酶介导的代谢途径 是下一步的研究方向。
6.小结与展望综上所述 绝大多数研究支持免疫营养在提高消化道放化疗肿瘤患者免疫功能、降低炎症水平、减轻放化疗不良反应 提升抗肿瘤药物疗效 延长生存期等方面的积极效应。但是在免疫营养制剂的摄入类别及最佳剂量、时机、途径、配伍等方面还有诸多问题亟待解决 这也是不少研究认为免疫营养对消化道肿瘤患者无显著作用的原因之一。因此 如何才能达到最终改善放化疗肿瘤患者营养不良现状 提高患者生活质量 为患者带来最佳的预后仍需在未来研究中继续探索。
整理自：肿瘤代谢与营养电子杂志2022年8月9日第9卷第4期
