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孩子矮小生长激素到底要不要打(患儿性早熟身高矮)

孩子矮小生长激素到底要不要打(患儿性早熟身高矮)和外周性早熟(PPP)中枢性性早熟(CPP)近日,中华医学会第二十七次全国儿科学术大会线上举办,来自上海交通大学医学院附属儿童医院的李嫔教授报道了一个引人注目的话题《特殊类型性早熟诊断及治疗风险》。李教授从性早熟定义开始谈起,她说“自1960s起,性早熟的定义一直界定为女孩在8岁前,男孩在9岁前出现第二性征。”正常女孩青春期为8-13岁,男孩青春期在9.5岁到13.5岁。在这个年龄之前出现第二性征,则视为性早熟。但是,李教授表示,近年儿童青春期有提前趋势,可能在不远的未来,会修改诊断年龄切值。

*仅供医学专业人士阅读参考

孩子矮小生长激素到底要不要打(患儿性早熟身高矮)(1)

特殊类型的性早熟你了解吗?全篇干货!

讲者 | 李嫔 上海交通大学医学院附属儿童医院

整理 | 儿科蜡笔小新

近日,中华医学会第二十七次全国儿科学术大会线上举办,来自上海交通大学医学院附属儿童医院的李嫔教授报道了一个引人注目的话题《特殊类型性早熟诊断及治疗风险》。

李教授从性早熟定义开始谈起,她说“自1960s起,性早熟的定义一直界定为女孩在8岁前,男孩在9岁前出现第二性征。”正常女孩青春期为8-13岁,男孩青春期在9.5岁到13.5岁。在这个年龄之前出现第二性征,则视为性早熟。

但是,李教授表示,近年儿童青春期有提前趋势,可能在不远的未来,会修改诊断年龄切值

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中枢性性早熟(CPP)

和外周性早熟(PPP)

CPP指下丘脑-垂体-性腺轴提前发动,功能亢进,导致生殖能力提前出现,常伴有生长加速。

相反,如果性早熟时下丘脑-垂体性腺轴显著抑制时,这种情况性腺轴没有启动,不具备生殖能力,称之为PPP

当然,还有一些特殊类型,如单纯性乳房早发育单纯性阴毛早现单纯性早初潮

相当一部分性早熟的病人为特发性中枢性性早熟,这些病人通常占很大比例,没有找到明确病因。目前认为,性早熟主要和遗传、营养、环境和菌群有关。

中枢性性早熟的诊断标准,需要必备三个条件,即第二性征提前促性腺激素青春期水平及性腺增大。此外还有:身高增长加快骨龄超前性激素升高至青春期水平。前三条是必备条件,后面三条为支持证据。

如果前三条没有都具备,应该注意性早熟的鉴别诊断

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性早熟是否需要治疗?

李教授表示有以下三种情况需要治疗:

首先,如果第二性征提前,且发育速度较快,可能会导致骨龄超前、成年终身高受损,这种情况建议要积极治疗;

其次,如果发育提前,但是进展缓慢,骨龄超前不明显,预测成年终身高不受损,则不建议治疗;

最后,如果患儿不仅发育提前,还伴有生长迟缓、矮小症,成年终身高则通常会受到比较大的影响,这种情况需要考虑是否抑制性发育的同时,加用重组人生长激素联合治疗。

特发性CPP的治疗,主要用促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)抑制性腺轴的活动,是目前公认、最有效的治疗方法。这种抑制作用是高度可逆的,停药2个月-2年半恢复正常月经。

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关于用药指征,李教授说,并不是所有骨龄超前的性早熟儿童使用GnRHa治疗都能获益,如果女童骨龄大于11.5岁男童骨龄大于12.5-13岁,使用GnRHa治疗通常对成年终身高改善没有帮助

此外,有一类虽然在界定年龄之后出现第二性征,不属于性早熟,但由于青春期发育太快,称快进展型青春期,如果对成年身高有影响且符合用药指征,可以考虑给予GnRHa治疗。

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当使用GnRHa治疗时,许多性早熟儿童会出现身高增长减速的问题。青春期身高增长速度为7-8cm/年,用药后恢复到青春期前5cm/年,这种情况不算减速

一般来说,开始治疗前半年身高增长减速不明显,其后开始减速;一般认为,身高增长速度低于4cm/年则考虑生长减速,提示治疗会影响改善成年身高。

对于预测成年终身高不能达到遗传靶身高的-2SD者,可以考虑加用重组人生长激素。

我们在治疗过程中,可能会遇到一些治疗效果不好的,需要考虑特殊类型性早熟,这些类型的性早熟通常有特殊的遗传变异。

这些病其常见特征包括以下三点:

(1)伴有特殊面容、多发畸形、身材矮小和智力差等;

(2)CPP治疗过程中骨龄控制不住,继续进展等;

(3)小年龄、严重性早熟(骨龄提前超过2年,性征显著等)。

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3类遗传性性早熟相关基因

孟德尔遗传性单基因性早熟表观遗传相关的单基因性早熟染色体变异相关的遗传综合征性早熟

单基因变异导致的性早熟,主要包括KISS1、KISS1R、MKRN3和DLK1基因导致的遗传性中枢性性早熟。

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遗传性CPP:笔者根据讲课及文献归纳如上表所示。

与体质性青春期发育延迟类似,CPP也常有家族史,母亲初潮提前,其女儿青春期也明显提前,但是很少有基因被确定为CPP的病因。

有研究对156例性早熟儿童(女147例,男9例)的研究发现27.5%(43例,女42例,男1例)具有性早熟阳性家族史,分离分析表明其遗传方式为常染色体显性遗传,男女遗传外显率不同可以部分解释性早熟发生率的性别差异。

KISS1和KISS1R系统是CPP的已知明确病因。有研究表明,下丘脑GnRH释放源于kisspeptin等激活剂的增加。

kisspeptin由kisspeptin神经元与弓状核KNDy神经元分泌,并与kisspeptin受体(KISS1R)结合,神经元控制脉冲性GnRH释放,从而导致垂体合成和释放LH和FSH。

有个案研究发现,KISS1基因及KISS1R基因突变与CPP相关。KISS1R基因突变可导致两种疾病,其中KISS1R基因杂合突变可导致CPP 1型,纯合突变或复合杂合突变可导致低促性腺激素性性功能减退症伴或不伴有嗅觉丧失8型。

目前,与CPP相关的单基因包括四个:①KISS1基因;②KISS1R基因;③MKRN3基因;④DLK1基因,其中KISS1和KISS1R基因为孟德尔遗传模式,MKRN3基因和DLK1基因为表观遗传模式。

MKRN3基因已被确定为青春期启动的重要基因,其表达对GnRH分泌有潜在的抑制作用。

MKRN3基因的表观遗传具有年龄特异性,在青春期前MKRN3基因表达增多,GnRH1基因启动子甲基化而沉默,阻遏其转录;到了青春期,MKRN3基因表达下降,GnRH1的启动子区域CpG岛去甲基化水平升高,GnRH1启动子区激活,转录水平增加,兴奋HPG轴启动青春期。

有研究对15个CPP家庭的40名成员进行全外显子测序显示,5个家族中发现MKRN3基因的4个突变,导致了男性和女性个体出现CPP。MKRN3基因系母系印记遗传,父系表达基因,所有受影响的CPP患者都是从其父亲那里继承了突变。

与男孩相比,女孩MKRN3基因突变似乎与青春期开始年龄更早有关,这与女性HPG轴对遗传或环境因素的破坏更为敏感一致。

MKRN3基因恰好位于Prader-Willi/Angelman综合征的关键致病区域(染色体15q11.2~q13.1)。Prader-Willi综合征的核心异常为下丘脑功能障碍,性腺机能减退是其重要表现,但是不同的个体差异较大,包括原发性(高促性腺激素)和中枢性(低促性腺激素)性腺功能减退的不同组合。

但是,在Prader-Willi综合征中观察到的罕见的CPP事件,猜测与MKRN3基因父源性表达缺失有关系。

此外,还有一些基因突变与CPP相关,尚待进一步证实,这些临床候选遗传性CPP相关的基因有GABRA1基因、LIN28B基因、NPYR基因和TAC3及TACR3基因。

相关性早熟病例

案例一

女,8岁3个月,发现双侧乳房增大3年。

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这个案例之所以引起医生的注意,主要有以下几点:

其一,起病年龄小;

其二,早产小样儿;

其三,BMI虽然不高,但是整体看上去“矮胖”,脂肪向心性分布;

其四,治疗之后骨龄仍明显较快。

其中,治疗之后LH抑制得很好,骨龄却明显进展,这一点提示应该鉴别一下其他病因。

因此,给予染色体检查发现异常:45 XX der(14 14)(q10 q10),即14号染色体并在一起;且外显子测序提示14号染色体来自同一个亲本。这两条染色体均来自母亲(注:正常情况下,一条来自父亲,一条来自母亲)。

因此,该案例诊断为14号母源单亲二倍体引起的Temple综合征,是遗传性CPP的已知病因。该染色体致病区域包括三个致病基因,即DLK1、RTL1和DIO3等,当父源表达缺失可导致综合征型遗传性CPP。

病例二

女,7岁9个月,乳房发育2年余。其中,查体有个特点,即存在牛奶咖啡斑,且这种牛奶咖啡斑随着年龄增长而扩大,案例最后诊断为1型神经纤维瘤。1型神经纤维瘤主要特点为牛奶咖啡斑、伴神经行为认知改变和内分泌表现等。临床个体差异很大,属于常染色体显性遗传病,体细胞突变的嵌合体也有报道。

这里1型神经纤维瘤患者主要为垂体胶质瘤增大,影响下丘脑-垂体-性腺轴的功能,早期可能表现为垂体功能亢进,后期可能表现为低促性腺性性功能减退症。

关于孩子有牛奶咖啡斑的治疗可参考这篇文章:《孩子有咖啡牛奶色斑?需要进一步检查吗?》

此外,李教授还介绍了一例Legius综合征,此病也会有牛奶咖啡斑,临床表现和1型神经纤维瘤有诸多相似点。

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总结

在性早熟诊断过程中,需要注意特殊类型的性早熟,精确的诊断,对治疗有重要的指导意义。

李教授举例,如果1型神经纤维瘤伴有早熟和生长发育迟缓,如果没有准确诊断,加用重组人生长激素是有相当的风险的。

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