血栓的两个案例：矛盾栓塞患病现状与思考
血栓的两个案例：矛盾栓塞患病现状与思考流行病学研究提示，VTE的年发病率达100～200/100 000，为第三大常见心血管疾病[5-6]，发病率仅次于冠状动脉疾病和脑血管疾病。VTE是典型的增龄性疾病，40岁以下的年发病率约为0.1‰，80岁以上可达1%，为40岁以下的70～100倍[7]。VTE的发病率也与种族相关，据报道，白种人为103/100 000，亚太地区的黄种人为29/100 000[8-9]。1VTE是PDE的病理基础德国病理学家Julius Cohnheim于1877年首先提出了矛盾栓塞(paradoxical embolism，PDE)[1]的概念，当静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)患者合并存在右向左分流(right-to-left shunt，RLSh)通道时，体循环静脉系统或右心的栓子通过开放的卵圆孔等不同水平的动静脉交通通路到达左心或体循环动脉系统，其所造成的栓塞，
矛盾栓塞患病现状与思考
Current situation and consideration of paradoxical embolism
卢楠 钟优 何青
作者单位：100017 北京，中央军委联合参谋部警卫局卫生保健处；100730 中国医学科学院北京协和医学院研究生院 北京医院心内科 国家老年医学中心
德国病理学家Julius Cohnheim于1877年首先提出了矛盾栓塞(paradoxical embolism，PDE)[1]的概念，当静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)患者合并存在右向左分流(right-to-left shunt，RLSh)通道时，体循环静脉系统或右心的栓子通过开放的卵圆孔等不同水平的动静脉交通通路到达左心或体循环动脉系统，其所造成的栓塞，称为PDE[2]。近年来，随着人们对血栓性疾病认识的提高和检测技术的进步，对VTE危险因素的研究逐渐增多，发现无论是存在先天性还是获得性血栓形成危险因素的人群并不少见。因此，近年来对VTE如深静脉血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)的诊治率较前明显提高。PDE曾被认为是罕见并发症，因其发病需要同时具备以下几个条件：血栓形成、血栓栓子脱落和存在异常动静脉通道。但随着对这类血栓栓塞性疾病的认识深入，发现同时存在这些因素并非罕见。
PDE的病因与发病机制
PDE常与PE相伴。一方面存在血栓形成的相同高危基础因素；另一方面卵圆孔未闭(patent foramen ovale，PFO)的人群发生率约占四分之一，一些日常动作如咳嗽、大笑、Valsalva动作，薄弱的房间隔原发隔被推开，即出现RLSh[3]；PE时肺动脉压升高，右心室、右心房压力继而升高；同时肺血流量的减少使左心房回心血量减少，左心房前负荷相对下降。当右心房压力高于左心房时，部分患者的卵圆孔开放出现RLSh。脱落的栓子有可能通过动静脉交通在心房水平进入左心系统而造成体循环动脉系统栓塞。文献报道72%的PDE是栓子通过卵圆孔引起的[4]，也可经由室间隔缺损、房间隔缺损、动脉导管未闭或肺动静脉畸形(pulmonary arteriovenous malformation，PAVM)等动静脉交通通道而引起。
1VTE是PDE的病理基础
流行病学研究提示，VTE的年发病率达100～200/100 000，为第三大常见心血管疾病[5-6]，发病率仅次于冠状动脉疾病和脑血管疾病。VTE是典型的增龄性疾病，40岁以下的年发病率约为0.1‰，80岁以上可达1%，为40岁以下的70～100倍[7]。VTE的发病率也与种族相关，据报道，白种人为103/100 000，亚太地区的黄种人为29/100 000[8-9]。
PE作为VTE的重要组成部分，发病率和病死率较高[10]。急性PE是我国常见的心血管疾病，也是世界常见的三大致命性心血管疾病之一[11]。早在1819年，听诊器的发明者法国医生Laennec首先描述了PE；1837年，Helie报道了第一例PE患者；1846年，德国病理学家Virchow提出了DVT与PE的相关性。自1992年Remy-Jardin等首先应用螺旋CT诊断PE以来，其检出率大大增加。PE常见症状为胸痛、呼吸困难和(或)咯血，但亦可隐匿起病，无症状，或突发猝死，或表现为其他不典型症状，如晕厥等。
1981年，Samkoff和Comstock[12]的调查表明，美国每年约新发PE 65～70万人，其死亡率仅次于冠心病和肿瘤，位居人口死因构成第三位。Kruse在2005年的研究中指出，美国症状性VTE患者超过900 000例/年，其中近300 000例死亡。在致命性病例中，约60%的患者被漏诊，仅7%的患者得到了及时正确的诊治[13]。
欧洲六国一项大规模临床流行病学调查显示，每年症状性VTE发生总数超过100万人，2004年约有317 000人死于VTE相关疾病，其中34%的患者因急性PE猝死，而高达55%的患者死于生前未能确诊的急性PE[6]。
我国对VTE的认识近年来有很大提高。20世纪80年代，PE的误诊率曾高达80%[14]。1998年阜外医院报道，在连续900例尸检资料中，肺段以上PE占心血管疾病的11%。在242例住院肺血管病患者分类调查中，PE占肺血管疾病的第一位[15]。另据1997—2008年全国PE登记注册研究显示，16 792 182例住院患者中共有18 206例确诊为PE，患病率为0.1%[8]。随着检测手段和对VTE相关疾病及PE认识的提高，人们发现VTE相关疾病及PE并非少见。
2RLSh是PDE发生的解剖基础[16]
RLSh有两类：心内分流以PFO最常见，此外还有房间隔缺损、室间隔缺损等；心外分流包括肺内分流如PAVM、奇静脉-肺静脉瘘或其他更少见的分流通道[17]。
左右心房之间的卵圆孔及其皮瓣样瓣膜是胎儿血液循环的重要结构。含氧的脐静脉血通过胎儿下腔静脉进入右心房，经卵圆孔分流入左心房，从而绕过尚未充气的肺。出生后，肺循环建立，心房压力增加，卵圆孔逐渐关闭，右向左的分流消失。成人中约25%存在PFO，为形成RLSh的潜在解剖学基础。在RLSh人群中，如果合并VTE，不但可以形成PE，发生各种血栓栓塞的风险亦将更高。
一项大规模随机对照研究CLOSURE Ⅰ共入组69家中心980例PFO患者，其中1.63%(16例)合并PE[18]，这些患者有极高的PDE风险。
PDE的流行病学与研究现状
人们首先意识到PDE的流行病学意义源于PDE引起的脑卒中。目前尚无对PDE发生率的准确研究。奥地利学者Stöllberger等[19]曾估计其临床发生率占动脉栓塞疾病的2%～16%。据报道，美国每年至少有50 000例卒中是通过卵圆孔所致的PDE[20]。1998年，Meacham等[21]估计，美国每年至少有47 000例卒中是PDE。
我国尚缺乏PDE的流行病学研究资料，检索"万方医学网文献数据库"1998—2018年发表在国内各期刊上的文献，2010年以前仅见10余例临床病例报道，但随着对本疾病认识的提高，2010年后可见100余例临床病例报道。据估计，我国PDE发生率约占全部动脉栓塞类疾病的2%左右[22]。
目前PE和PDE发生率难以准确获得，但是加强PDE的诊断意识很重要[23]，尤其是在预防和治疗PDE引起的脑卒中时能够帮助我们制定正确的策略。
PDE的危险因素和临床表现
PDE的血栓病理基础是VTE，二者危险因素相似。文献报道具有血栓栓塞倾向者(包括遗传性和获得性血栓形成倾向)，其凝血异常的比例约为25%～50%[24]。因此，在VTE人群中检测抗凝血酶缺乏、先天性异常纤维蛋白原血症、血栓调节因子异常、抗心磷脂抗体综合征、蛋白S缺乏、蛋白C缺乏、Ⅴ因子Leiden突变、Ⅻ引子缺乏等很有必要。
获得性血栓形成危险因素包括既往下肢和盆腔静脉血栓形成、近期卧床>3 d或制动、慢性心肺疾病、4周内手术(包括操作)、12周内全麻、创伤、骨折、冠状动脉造影和介入术后、静脉插管、恶性肿瘤、肥胖症、糖尿病、妊娠、避孕药物、激素替代治疗、静脉毒品等，具有上述危险因素的人群静脉血栓的发生率显著高于普通人群[24-25]。部分人群发生VTE的概率可达50%～100%，如有报道髋部骨折患者中50%～75%可合并下肢静脉血栓形成；脊髓损伤患者中50%～100%合并下肢静脉血栓形成；脑卒中、急性心肌梗死、腹部大手术、冠状动脉旁路移植术、疝修补术等常见病患者的下肢血栓发生率为5%～60%[25]。
临床上，PDE可表现为体循环及静脉系统同时多发多处栓塞；VTE/PE合并动脉系统栓塞，可表现为慢性静脉系统栓塞症状合并急性动脉系统栓子，也可表现为反复不明原因的动脉缺血症状，如偏头痛。体循环系统栓塞常常发生在脑部，引起脑梗死；其次为四肢和各内脏器官；亦有少量冠状动脉栓塞的报道[23]。
急性脑栓塞可以出现言语和肢体运动功能障碍，可引起癫痫发作；在完全没有动脉粥样硬化及动脉血栓形成的证据时可考虑发生隐源性脑卒中，其原因多种多样，但栓塞是其重要的病因之一。在美国，每年脑卒中患者约510 000人，死亡人数达139 000人，40%的患者不能找到栓子来源[20]，为隐源性脑卒中，其最常见的原因是卵圆孔开放所致的PDE。部分患者还可同时合并其他部位的栓塞症状：四肢动脉栓塞可出现肢体剧烈疼痛和坏死；肾动脉栓塞可出现血尿和急性肾功能不全；肠系膜动脉栓塞可出现腹痛和肠坏死。
PDE的临床表现可以多种多样，由于缺乏对此病的认识，临床可致漏诊和误诊。
PDE的诊断和处理
2014年，欧洲心脏病学会诊疗指南推荐对怀疑急性PE的患者采取"三步走"策略：首先进行临床可能性评估，即建议采用Wells评分和修正Geneva评分评估PE的临床可能性[26]；然后进行初始危险分层，肺栓塞严重程度指数(PESI)是目前应用最广泛的评估患者预后的方法[27]；最后逐级选择检查手段以明确诊断[11 28]。
PDE的检查包括临床检查和特异性的影像学检查。血栓形成的最常用血清学检查包括D-二聚体，异常通道的影像学检查中最简单易行的为超声心动图检查。经胸超声心动图往往是首选检查。Ren等的系统回顾共纳入16个研究的1 831例患者，提示经胸超声心动图诊断PFO有较高的敏感度和特异度，分别为88%和97%，但在一些心房水平分流不显著的患者中容易出现漏诊。经食管超声心动图和超声造影剂的应用可非常敏感地发现PFO或ASD患者发生一过性RLSh，其敏感度超过了经胸超声心动图[29]。
而确诊PDE的标准可遵循Johnson原则[30]：存在静脉血栓，伴或不伴PE；存在RLSh；没有与动脉栓塞相应的左心及近心段大动脉的血栓；栓塞的证据。如果发现嵌顿于动静脉交通处的栓子(如房间隔处血栓骑跨)，则大大支持PDE诊断。在诊断PDE之前应首先排除源于肺静脉、左心及体动脉系统的血栓，当血栓源于左心系统可能性很小时，应考虑动脉的血栓栓塞可能来源于右心系统。
PDE的处理最重要的是提高认识。由于缺少明确的PDE发病率的相关研究资料，对于临床中所有的不明原因的动脉性栓塞及静脉系统栓塞不能解释的患者均需考虑PDE可能。例如，年轻人不明原因的脑卒中或反复偏头痛；下肢静脉血栓患者合并心绞痛或突发急性肾功能不全等。对存在DVT/PE危险因素的病例，宜根据临床指南采用相应预防和治疗措施，主要方法：机械预防措施，包括加压弹力袜、间歇序贯充气泵和下腔静脉滤器，经导管房间隔缺损封堵术治疗PFO等；药物预防措施，包括小剂量肝素皮下注射、低分子量肝素和华法林；对重点高危人群制订相应的预防方案。
经导管房间隔缺损封堵术是治疗PFO的一项技术。20世纪90年代，研究者尝试通过封堵潜在的RLSh的部位如卵圆孔，预防静脉来源的栓子导致脑栓塞，但研究显示房间隔封堵术并未达到预期的治疗效果。2012—2013年发表于《新英格兰医学杂志》的文章，归纳总结了3个大规模随机对照研究CLOSURE I[18]、RESPECT[31]和PC[32]，并未得出介入封堵治疗的预防作用优于药物治疗的结论。2017年9月《新英格兰医学杂志》又发表了2个大规模随机对照研究Gore REDUCE[33]和CLOSE[34]及RESPECT试验的长期随访结果[35]，结果提示介入封堵治疗的效果优于单纯药物治疗组。有关隐源性脑卒中的发生是否来源于静脉血栓，经导管封堵术是否能通过治疗PFO预防隐源性脑卒中的发生，在未来的很长一段时间仍将是研究热点。
综上所述，PDE归根结底是VTE相关的合并症，PDE并非罕见。提高对PDE的认识，对于反复发生动脉栓塞者，应考虑到PDE的可能并积极进行干预。临床医师应当重视对PDE的相关研究。
参考文献
[1]TravisJA FullerSB LigushJ et al. Diagnosis and treatment of paradoxical embolus[J]. J Vasc Surg 2001 34(5): 860-865.
[2]SaverJL. CLINICAL PRACTICE. Cryptogenic Stroke[J]. N Engl J Med 2016 374(21): 2065-2074.
[3]张玉顺，朱鲜阳，蒋世良，等. 卵圆孔未闭处理策略中国专家建议[J]. 心脏杂志，2015 27(4): 373-379.
[4]LoscalzoJ. Paradoxical embolism: clinical presentation diagnostic strategies and therapeutic options [J]. Am Heart J 1986 112(1): 141-145.
[5]HeitJA. The epidemiology of venous thromboembolism in the community: implications for prevention and management[J]. J Thromb Thrombolysis 2006 21(1): 23-29.
[6]CohenAT AgnelliG AndersonFA et al. Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality[J]. Thromb Haemost 2007 98(4): 756-764.
[7]NordstromM LindbladB BergqvistD et al. A prospective study of the incidence of deep-vein thrombosis within a defined urban population[J]. J Intern Med 1992 232(2): 155-160.
[8]YangY LiangL ZhaiZ et al. Pulmonary embolism incidence and fatality trends in chinese hospitals from 1997 to 2008: a multicenter registration study[J]. PLoS ONE 2011 6(11): e26861.
[9]WhiteRH DagerWE ZhouH et al. Racial and gender differences in the incidence of recurrent venous thromboembolism[J]. Thromb Haemost 2006 96(3): 267-273.
[10]闭春萍，张毅，赵立，等. 急性肺栓塞晕厥和不良预后关系的研究[J]. 中国心血管杂志，2018 23(6): 454-458.
[11]连天宇，严欣欣，荆志成. 急性肺栓塞的临床实践：阜外医院血栓中心的临床经验[J]. 中华心血管病杂志，2016 44(3): 186-190.
[12]SamkoffJS ComstockGW. Epidemiology of pulmonary embolism: mortality in a general population[J]. Am J Epidemiol 1981 114(4): 488-496.
[13]KruseL MitchellAM CamargoCA et al. Frequency of thrombophilia-related genetic variations in patients with idiopathic pulmonary embolism in an urban emergency department [J]. Clin Chem 2006 52(6): 1026-1032.
[14]何建国，程显声，高明哲，等. 全国21家医院急性肺栓塞诊治情况的调查分析[J]. 中华医学杂志，2001 81(24): 1490-1492.
[15]程显声，何建国. 肺栓塞(1)肺栓塞的流行病学[J]. 中国循环杂志，1998(2): 65-66.ChengXS HeJG. Pulmonary embolism (1) epidemiology of pulmonary embolism[J]. Chinese Circulation Journal 1998(2): 65-66.
[16]HaraH VirmaniR LadichE et al. Patent foramen ovale: current pathology pathophysiology and clinical status[J]. J Am Coll Cardiol 2005 46(9): 1768-1776.
[17]管强，聂志余. 反常栓塞与隐源性卒中[J]. 中华内科杂志，2014 53(2): 149-150.
[18]FurlanAJ ReismanM MassaroJ et al. Closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale[J]. N Engl J Med 2012 366(11): 991-999.
[19]StöllbergerC SlanyJ SchusterI et al. The prevalence of deep venous thrombosis in patients with suspected paradoxical embolism[J]. Ann Intern Med 1993 119(6): 461-465.
[20]WindeckerS MeierB. Patent Foramen Ovale and Cryptogenic Stroke: To Close or Not to Close? Closure: What Else! [J]. Circulation 2008 118(19): 1989-1998.
[21]MeachamRR 3rd HeadleyAS BronzeMS et al. Impending paradoxical embolism[J]. Arch Intern Med 1998 158(5): 438-448.
[22]GengJ TianHY ZhangYM et al. Paradoxical embolism: A report of 2 cases[J]. Medicine 2017 96(26): e7332.
[23]杨鹤，方保民，靳毅明，等. 急性肺栓塞合并矛盾性栓塞12例临床分析[J]. 国际呼吸杂志，2013 33(10): 756-759.
[24]British Thoracic Society Standards of Care Committee Pulmonary Embolism Guideline Development Group. British Thoracic Society guidelines for the management of suspected acute pulmonary embolism[J]. Thorax 2003 58(6): 470-483.
[25]中华医学会呼吸病学分会. 肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南(草案)[J]. 中华结核和呼吸杂志，2001 24(5): 259-264.
[26]KonstantinidesSV TorbickiA AgnelliG et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC)Endorsed by the European Respiratory Society (ERS)[J]. Eur Heart J 2014 21(16): 1301-1336.
[27]徐希奇，荆志成. 《2014年ESC急性肺栓塞诊治指南》解读[J]. 中国循环杂志，2014(z2): 67-71.
[28]于雪. 急性肺栓塞的右室功能评价[J]．中国心血管杂志，2017 22(2)：Ⅰ.
[29]孙葳，周知，孙丽丽，等. 反常栓塞导致以隐源性卒中为首发表现的肺动静脉畸形的诊治[J]. 中华神经科杂志，2012 45(6): 409-413.
[30]JohnsonBI. Paradoxical embolism[J]. J Clin Pathol 1951 4(3): 316-332.
[31]CarrollJD SaverJL ThalerDE et al. Closure of patent foramen ovale versus medical therapy after cryptogenic stroke [J]. N Engl J Med 2013 368(12): 1092-1100.
[32]MeierB KalesanB MattleHP et al. Percutaneous closure of patent foramen ovale in cryptogenic embolism[J]. N Engl J Med 2013 368(12): 1083-1091.
[33]SondergaardL KasnerSE RhodesJF et al. Patent Foramen Ovale Closure or Antiplatelet Therapy for Cryptogenic Stroke[J]. N Engl J Med 2017 377(11): 1033-1042.
[34]MasJL DerumeauxG GuillonB et al. Patent Foramen Ovale Closure or Anticoagulation vs. Antiplatelets after Stroke[J]. N Engl J Med 2017 377(11): 1011-1021.
[35]SaverJL CarrollJD ThalerDE et al. Long-Term Outcomes of Patent Foramen Ovale Closure or Medical Therapy after Stroke[J]. N Engl J Med 2017 377(11): 1022-1032.
本文来源
卢楠 钟优 何青. 矛盾栓塞患病现状与思考 [J] . 中国心血管杂志 2019 24( 2 ): 202-205.
