nature肿瘤进展：不仅癌细胞会转移

nature肿瘤进展：不仅癌细胞会转移当从健康小鼠中删除NALCN后，导致其上皮细胞以与荷瘤小鼠相同的水平脱落到血液中。这些细胞被转移到远处器官并形成正常的结构，包括肺上皮、肾小球和肾小管。例如，来自胰腺的健康细胞被迁移到了肾脏，在那里它们变成了健康的肾细胞。实验结果显示，从小鼠的胃、肠或胰腺腺癌中删除NALCN并没有改变肿瘤的发生率，但会显著增加循环肿瘤细胞(CTC)和转移瘤的数量。用钆（一种NALCN通道阻滞剂）治疗这些小鼠同样增加了CTC和转移。在这项新研究中，研究人员将钠泄露通道非选择性蛋白（NALCN）确定为癌症转移和非恶性细胞迁移的一个关键调节因子。NALCN负责维持静息膜电位的背景钠泄漏传导。调节可兴奋组织的关键功能，例如呼吸和昼夜节律；而且，NALCN的功能获得突变与神经系统疾病有关。然而，对于NALCN在非兴奋性组织中的作用科学家们仍知之甚少。在癌症基因组图谱中的10022例人类癌症中，NALCN的非同义突变

众所周知，癌症是人类健康的第一“杀手”。虽然近十多年来，癌症治疗领域捷报频传，不断有患者延长了生存期，但这些进展依然没能改变“谈癌色变”的局面。其中最主要的原因之一是癌症转移，即癌细胞从原发肿瘤扩散到身体其他器官。

作为恶性疾病，癌症很容易通过血液和淋巴液等途径发生转移。因此，大多数癌症患者最终死于转移。如果能阻断转移就可以显著提高患者的生存率。然而，到目前为止，开发抗转移疗法困难重重，因为转移过程是如何在复杂的肿瘤发生级联中被触发的仍然难以捉摸。

近日，发表在《Nature Genetics》上的一项新研究中，来自英国剑桥大学癌症研究所的研究团队发现钠离子通道调节恶性和正常上皮细胞向血液中脱落，并向远处器官转移。这一过程独立于肿瘤形成。因此，转移不仅发生在癌细胞中，也会发生在健康细胞中。该研彻底究改变了目前围绕癌症转移的思考方式。

由于转移被认为是一个完全异常的过程，仅限于恶性组织，因此长期以来，科学家们的注意力一直集中在识别基因突变作为癌症转移的驱动因素上。

在这项新研究中，研究人员将钠泄露通道非选择性蛋白（NALCN）确定为癌症转移和非恶性细胞迁移的一个关键调节因子。NALCN负责维持静息膜电位的背景钠泄漏传导。调节可兴奋组织的关键功能，例如呼吸和昼夜节律；而且，NALCN的功能获得突变与神经系统疾病有关。然而，对于NALCN在非兴奋性组织中的作用科学家们仍知之甚少。

在癌症基因组图谱中的10022例人类癌症中，NALCN的非同义突变在胃癌、结直肠癌、肺癌、前列腺癌和头颈癌中富集。这些癌症还包含缺失、无义和移码突变，频率与TP53中观察到的人类癌症的频率非常相似。这表明NALCN可能是一种肿瘤抑制因子。

为了研究NALCN功能丧失如何影响实体组织中癌症的发生和进展，研究人员培育了携带条件NALCN等位基因的小鼠，并诱导其小肠、肝、肺、唾液腺、前列腺、子宫、皮肤和胃发生肿瘤。相同数量的野生型健康小鼠作为对照组。

实验结果显示，从小鼠的胃、肠或胰腺腺癌中删除NALCN并没有改变肿瘤的发生率，但会显著增加循环肿瘤细胞(CTC)和转移瘤的数量。用钆（一种NALCN通道阻滞剂）治疗这些小鼠同样增加了CTC和转移。

当从健康小鼠中删除NALCN后，导致其上皮细胞以与荷瘤小鼠相同的水平脱落到血液中。这些细胞被转移到远处器官并形成正常的结构，包括肺上皮、肾小球和肾小管。例如，来自胰腺的健康细胞被迁移到了肾脏，在那里它们变成了健康的肾细胞。

这表明，NALCN负责调节恶性和正常上皮细胞向血液中脱落，以及向远处器官的转运，被转移的细胞随后分别形成转移性癌症或正常组织。

总之，这项研究彻底改变了目前人们对癌症转移的看法，表明NALCN可以独立于癌症调节实体组织的细胞迁移，并将这一过程与肿瘤发生区分开来。这些观察结果对于理解上皮细胞在健康和疾病中的转运以及确定抗转移治疗的新靶点具有深远的意义。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41588-022-01182-0