脂肪肝国际研究，在科学杂志子刊
脂肪肝国际研究，在科学杂志子刊李红良教授团队的最新研究成果，揭示了脂肪肝炎发生发展的核心机制，发现12-脂氧合酶(ALOX12)是脂肪肝炎进程的关键靶点，ALOX12可直接靶向ACC1，特异性精准调控ACC1溶酶体降解途径。根据这一发现，李红良教授团队开发出一个全新的小分子化合物，可精准靶向ALOX12-ACC1蛋白相互作用，促进ACC1蛋白降解，显著抑制脂肪肝炎发展。在前期研究中，李红良团队发现，乙酰辅酶A羧化酶（ACC）是目前最有潜力的脂肪肝炎治疗靶点，其抑制剂可明显改善肝脏脂肪化、炎症和纤维化。但已有的ACC抑制剂会导致血脂升高的严重副作用，大大阻碍了其临床应用。论文通讯作者、研究团队负责人、武汉大学人民医院心血管内科教授李红良介绍，非酒精性脂肪肝是目前最常见的肝脏疾病，全球患病人数近20亿，发病率呈快速增长趋势。我国非酒精性脂肪肝患病率已超过30%，成为重大公共健康问题和严重社会医疗负担。非酒精性脂肪肝还是众多
北京时间12月16日凌晨，最新一期国际期刊《科学?转化医学》（Science Translational Medicine，影响因子17.956），在线发表武汉大学人民医院心血管内科李红良教授团队2篇封面文章。这也是《科学?转化医学》创刊以来，首次“背靠背”发表两篇来自同一研究团队的论文。
《科学?转化医学》杂志是国际著名期刊《科学》(Science)最重要的子刊，该杂志致力于全球转化医学领域的重大问题研究。发表在该杂志上的原创性研究，均是疾病预防、诊断或治疗方面的重大突破性进展，或是填补了基础研究和应用科学结合方面的空白。
该杂志最新发表的来自中国学者的两篇论文，聚焦非酒精性脂肪肝的国际前沿研究，分别题为《多组学研究揭示非酒精性脂肪肝炎多物种间保守核心驱动因素》和《靶向ALOX12-ACC1的小分子化合物在小鼠和猕猴模型中改善非酒精性脂肪性肝炎》。研究成果突破了非酒精性脂肪肝治疗的国际研究瓶颈，解决了靶向治疗副作用这一重大难题。
图A. IMA-1抑制ALOX12和ACC1蛋白互作结构图；图B. IMA-1治疗脂肪肝炎效果（红色染色区域代表肝脏纤维化程度）
论文通讯作者、研究团队负责人、武汉大学人民医院心血管内科教授李红良介绍，非酒精性脂肪肝是目前最常见的肝脏疾病，全球患病人数近20亿，发病率呈快速增长趋势。我国非酒精性脂肪肝患病率已超过30%，成为重大公共健康问题和严重社会医疗负担。
非酒精性脂肪肝还是众多心血管疾病、代谢疾病、肿瘤等的重要风险因素，一旦发展到非酒精性脂肪肝炎，将显著增加肝硬化、肝癌、肝衰竭等肝病风险。据统计，脂肪肝炎患者10-15年内发生肝硬化的概率高达15%-25%。
全球对于非酒精性脂肪肝治疗药物的临床需求迫切，预计到2030年其全球市场规模将达350亿美元。鉴于脂肪肝炎的庞大患病基数、严重健康危害和强烈临床需求，目前全球针对脂肪肝炎的药物试验已有800多项，但迄今没有任何一款药物获批进入临床。
在前期研究中，李红良团队发现，乙酰辅酶A羧化酶（ACC）是目前最有潜力的脂肪肝炎治疗靶点，其抑制剂可明显改善肝脏脂肪化、炎症和纤维化。但已有的ACC抑制剂会导致血脂升高的严重副作用，大大阻碍了其临床应用。
李红良教授团队的最新研究成果，揭示了脂肪肝炎发生发展的核心机制，发现12-脂氧合酶(ALOX12)是脂肪肝炎进程的关键靶点，ALOX12可直接靶向ACC1，特异性精准调控ACC1溶酶体降解途径。根据这一发现，李红良教授团队开发出一个全新的小分子化合物，可精准靶向ALOX12-ACC1蛋白相互作用，促进ACC1蛋白降解，显著抑制脂肪肝炎发展。
该ALOX12抑制剂的治疗效果，比目前国际上正在进行临床试验的ACC抑制剂更显著，更重要的是不会引起高血脂等副作用。该研究突破性解决了靶向ACC的副作用问题，破解了靶向ACC治疗脂肪肝炎的困境，为ACC抑制剂的开发提供了重要的理论基础，更为靶向ACC治疗脂肪肝炎提出了切实可行的方向。
近年来，武汉大学人民医院李红良教授团队重点围绕ALOX12开展了系列研究，发现ALOX12是肝脏和心脏缺血再灌注损伤的核心驱动因子，明显加重器官炎症和损伤程度；并开发出小分子抑制剂，在小鼠、猪、猴模型中全面证实了靶向ALOX12的小分子药物治疗器官损伤的安全性和有效性。相关研究发表在Nat Medicine (Nat Med. 2018;24:73-83)和Cell Metabolism(Cell Metab. 2021;33:2059-2075.)，为提高器官缺血再灌注损伤的预后提供了新的治疗靶点与策略。
ALOX12系列研究工作也是李红良教授团队过去十多年来重要代表性研究成果的缩影。李红良教授团队一直聚焦心血管代谢性疾病的发病机制、药物治疗靶点研究和药物研发，系统揭示了心力衰竭、缺血再灌注损伤、非酒精性脂肪肝炎等心血管代谢疾病的作用机制，在 Nat Med、Sci Transl Med、Cell Metab、Circulation、Hepatology、J Hepatol、Nat Commun、PNAS、Hypertension等国际著名期刊上发表相关研究论文200余篇（影响因子大于10的论文100多篇），为脂肪肝病等临床高发心血管代谢性疾病防治提供了重要理论依据。
文/文汇报双鄂记者钱忠军通讯员任艺萱图/武汉大学人民医院
编辑：赵征南
