控制哮喘的最低剂量：杨冬教授哮喘患者禁

控制哮喘的最低剂量：杨冬教授哮喘患者禁一线城市三甲医院的呼吸专科门诊对指南遵循得比较好，但我国4570万哮喘患者，能在这种级别医院诊治的并不多。哮喘是需要进行长期治疗的，GINA 也在不断更新，但一直都是循证的「分级治疗」。在分级治疗的过程当中[4][8]，先对哮喘症状进行评估，后做出哮喘治疗的选择。从下图我们看到，从低剂量ICS这种「维持治疗」（STEP 1）开始，逐渐升级为低剂量的ICS或按需应用ICS-福莫特罗（STEP 2），然后变成低剂量到中高剂量的ICS-LABA（STEP 3~4），最后是STEP 5，重症哮喘患者在高剂量ICS-LABA的基础上，还要加上其他的治疗，包括噻托溴铵、免疫治疗、靶向治疗。这些药物在治疗中是主要应用。「慢性持续期」的哮喘患者是我们治疗中非常关注的一部分，我们反复强调哮喘要得到控制，但中国哮喘指南（2020年版）的数据提示我们哮喘总体控制不佳。2008年，我国10个一线城市的三甲医院呼吸

今天和大家分享哮喘患者禁（慎）用药物和注意事项。目前，全球哮喘患者达3.58亿，我国哮喘患者4570万，亚洲成人哮喘患病率为0.7%-11.9%，在中国，CARE研究显示14岁以上人群哮喘患病率为1.24%、CPH研究显示20岁以上人群患病率为4.2%，其实这是非常高的数据了。[1-3]

一、在这种情况下，哮喘治疗目标与原则是什么？国内外指南有何数据与建议

总体而言，最重要的就是达到哮喘症状的良好控制，所以我们在对哮喘控制的评估上，基本是围绕「症状」进行的。症状控制以后，就要考虑患者能否维持正常活动水平，同时尽可能减少急性发作和死亡、肺功能不可逆损害和不容忽视的「药物相关不良反应」风险。其中，药物控制是一个特别重要的环节。[4 5]

在「急性发作期」，治疗目标主要为尽快缓解症状、解除气流受限，当有些患者已经到了低氧血症的程度时，我们也要改善低氧血症。

「慢性持续期」的哮喘患者是我们治疗中非常关注的一部分，我们反复强调哮喘要得到控制，但中国哮喘指南（2020年版）的数据提示我们哮喘总体控制不佳。2008年，我国10个一线城市的三甲医院呼吸专科门诊调查共纳入3069名哮喘患者。根据GINA定义的哮喘控制水平分级，仅有28.7%的患者实现了完全哮喘控制，45.0%实现了部分哮喘控制。

这个数据中有几个关键词，1、一线城市，2、三甲医院，3、呼吸专科门诊。把它们集合起来，就「靶向」到一些非常完善的大型医院，专家们可能觉得自己门诊上哮喘控制的患者比例要远远高于这些。经过10年以后，2017年，我国30个省市城区门诊支气管哮喘患者控制水平的调查共纳入3875例患者，根据GINA定义的哮喘控制水平分级，结果显示我国城区哮喘总体控制率为28.5%，单从数据看来，成效并没有那么显著，但是，其中参与2008年哮喘控制调查的10个城市在本次调查中哮喘的控制率为39.2%，与2008年比较，有较大程度的提高。[6 7]

大家曾经进行过交流，如果呼吸专科收治的这些哮喘患者依从性很好，那么得到控制的比例要远远高于这些，甚至数据是能够翻倍的，所以我也特别强调，「患者的依从性」对整个哮喘控制来说是非常重要的一个环节。

哮喘是需要进行长期治疗的，GINA 也在不断更新，但一直都是循证的「分级治疗」。在分级治疗的过程当中[4][8]，先对哮喘症状进行评估，后做出哮喘治疗的选择。从下图我们看到，从低剂量ICS这种「维持治疗」（STEP 1）开始，逐渐升级为低剂量的ICS或按需应用ICS-福莫特罗（STEP 2），然后变成低剂量到中高剂量的ICS-LABA（STEP 3~4），最后是STEP 5，重症哮喘患者在高剂量ICS-LABA的基础上，还要加上其他的治疗，包括噻托溴铵、免疫治疗、靶向治疗。这些药物在治疗中是主要应用。

一线城市三甲医院的呼吸专科门诊对指南遵循得比较好，但我国4570万哮喘患者，能在这种级别医院诊治的并不多。

中国哮喘指南（2020年版）与GINA指南是比较接近的，我们也会推荐哮喘患者应用长期（阶梯式）治疗方案[7]：

注：ICS：吸入性糖皮质激素；LABA：长效β2受体激动剂；SABA：短效β2受体激动剂；LAMA：长效抗胆碱能药物

这个治疗方案从按需ICS 福莫特罗，一步步到最后的生物靶向治疗。我们在中国哮喘指南中能看到「茶碱」的应用，很遗憾很难获得茶碱治疗哮喘的循证医学依据，但大家在临床工作中可能都能体会到「茶碱在我们国人中确实有效」，也并没看到那么多毒副作用，而且，对于我们现有的经济文化生活水平而言，相当一些地区对茶碱的应用相对较多，我们由此就要关注「哮喘治疗药物的不良反应」。

二、哮喘治疗药物及不良反应[7]

1、糖皮质激素：ICS全身不良反应少，在口咽部的不良反应包括声音嘶哑、咽部不适（进而导致ICS不耐受。这种情况相对较少）和念珠菌感染（所以我们特别强调患者在用药后一定要漱口）；重症患者在整个哮喘患者中所占比例为5~10%，他们可能通过口服的方式使用糖皮质激素，而OCS长期使用可引起骨质疏松、高血压、糖尿病等，需要我们密切关注。

2、β2受体激动剂（包括SABA、LABA）：SABA主要不良反应为骨骼肌震颤、低钾血症、心律紊乱等；LABA长期单独使用可增加哮喘死亡风险。目前，在我们哮喘治疗当中，不推荐单独应用LABA。

3、白三烯调节剂：患者主要可能会出现胃肠道症状，少数有皮疹、血管性水肿、转氨酶升高，停药后可恢复正常；近期研究表明可有神经系统不良反应，最早应用时还有报道（副作用）最重的患者会出现自杀倾向。

4、茶碱类：主要不良反应包括恶心、呕吐、心律失常、血压下降及多尿 ，偶可兴奋呼吸中枢，严重者可引起抽搐乃至死亡。对于茶碱这种药物，在使用时要达到一定剂量才能发挥比较好的作用，但也要注意它的剂量范围。

5、抗胆碱药物（包括SAMA、LAMA）：可有口苦或口干等不良反应。由于这部分药物的作用靶点原因，我们也会考虑患者是不是有青光眼、前列腺肥大（详见后文）等等，这些是我们药物选择的「适应症」，倒不是不良反应。

6、其他：甲磺司特、生物靶向药物、第二代抗组胺药物、中医药等等。

三、哮喘治疗药物与其它药物相互作用[7]

同样，这些哮喘治疗药物与其它药物相互作用也会带来一些不好的影响。

1、糖皮质激素：我们想把其「利」放大，但其「弊」也比较明显，1）与非甾体抗炎镇痛药（NSAID）共用可加强致溃疡作用；2）可增强对乙酰氨基酚的肝毒性，3）与两性霉素B或碳酸酐酶抑制剂合用时，可加重低钾血症，应注意血钾和心脏功能变化。长期与碳酸酐酶抑制剂合用，易发生低血钙和骨质疏松。4）三环类抗抑郁药可使糖皮质激素引起的精神症状加重。5）与强心苷合用，可增加洋地黄毒性及心律紊乱的发生。

2、茶碱类：大环内酯类（红霉素、罗红霉素、克拉霉素）、喹诺酮类（依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星）及克林霉素、林可霉素会降低茶碱清除率，增高其血药浓度，当茶碱与上述药物合用时，应适当减量。尤以红霉素和依诺沙星为著。

四、哮喘患者特殊人群

哮喘药物虽然有这么多应该注意的不良反应，但它们总体而言是相当安全的，在安全的前提条件下，就要我们特别关注哮喘患者特殊人群——老年、孕妇、儿童。

1、老年患者[4]：

临床特点：症状多不典型；症状较重，重度哮喘比例较高；肺功能减退明显；并发症多；病死率高，较易误诊及漏诊。

慎用β2受体激动剂，其副作用（如心脏毒性、皮质类固醇样副作用）等在老年患者中更加常见。

2、孕妇[9-11]：

她们的生理特点：雌激素分泌增多，毛细血管充血、粘膜腺肥厚；腹部膨隆，横膈活动受限等，临床特点：大约 4%~8% 孕妇患哮喘，1/3 哮喘患者因妊娠而加重，多发生在妊娠第 24~36 周。

妊娠哮喘治疗步骤也有这样的推荐：

妊娠哮喘用药FDA分级：

B级的药物是我们比较能够放心的，包括吸入激素布地奈德、白三烯调节剂孟鲁司特等。禁（慎）用药包括：频繁使用肾上腺素（证据C）、第一孕期口服减充血剂、含碘的止咳药、四环素（证据D）、阿司匹林和NSAID（证据D）、 β受体阻滞剂、前列腺素类、5-脱氧酶抑制剂 (齐留通）。

3、儿童[12-14]：

临床特点：在我国支气管哮喘初发多在1～6岁，多见于3岁以内发病，发病率达0.5%～3.33%，多数患儿可经治疗缓解或自行缓解，部分儿童哮喘在青春期可完全消失。治疗原则：儿童哮喘治疗应尽早开始，并坚持长期、持续、规范、个体化治疗原则。（如果患儿父母比较重视，儿童总体治疗的依从性是要高于成人的。）

但是对于儿童，我们要特别关注的就是抗组胺药物——慎用药：第一代抗组胺药，如扑尔敏和异丙嗪，易透过血脑屏障，从而抑制中枢、并有抗胆碱能及微弱的局部麻醉作用，特别是在2岁以下的儿童中，这一年龄组缺乏大多数关于药物安全性的数据，许多抗组胺药物不被推荐。

五、哮喘患者其他合并症影响药物选择

1、合并心血管疾病[15 16]：

1）冠心病：肾上腺素药物会增加心肌耗氧量，引起心律失常；氨茶碱过量可使儿茶酚胺释放，引起心律不齐。

2）高血压：血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）最常见的不良反应为干咳（女性多见），可能会诱发或加重哮喘，可使用血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）替代；β受体阻滞剂可能加重支气管平滑肌痉挛，宜选用选择性β受体阻滞剂，但仍需谨慎；中枢性降压药可乐定等不宜使用。

2、合并糖尿病[17 18]：

糖皮质激素：对患者血糖控制非常不利，它可促进糖异生、减少糖利用，增加糖原含量、升高血糖；通过Exendin-4等诱导胰岛细胞凋亡；不合理运用糖皮质激素会影响支气管哮喘合并糖尿病患者的血糖，损坏残存的胰岛β细胞功能。

沙丁胺醇：具有一定激动β肾上腺素受体作用，增强储存在肝脏和骨骼肌的糖原分解，导致血糖升高。

3、合并骨质疏松[19-21]：

降钙素类药物：慎用于合并支气管哮喘患者；RANKL抑制剂：不良反应有呼吸困难；糖皮质激素：哮喘病人长期的服用激素可引起骨质疏松或者股骨头坏死等，导致糖皮质激素性骨质疏松症（GIOP）。

4、合并前列腺肥大[22]：

平喘药：LAMA、SAMA、氨茶碱、茶碱、麻黄素、异丙喘宁（奥西那林）等，均可能导致排尿困难。抗过敏药：非那根（异丙嗪）、晕海宁（乘晕宁）、苯噻啶、扑尔敏以及阿扎他定、美喹他嗪等均会增加排尿困难，可改用息斯敏（阿斯咪唑）治疗。

5、合并活动性肺结核[23]：

糖皮质激素慎用。

6、合并精神类疾病[24]：

白三烯受体拮抗剂，孟鲁司特钠（montelukast sodium），扎鲁司特（zafirlukast）可致易激、攻击、焦虑、幻觉、抑郁、失眠、易怒、自杀倾向（包括自杀）和痉挛等精神异常症状；类固醇：有病例显示，可在12岁左右儿童中诱发精神类疾病。

六、哮喘患者禁（慎）用药物和注意事项

1、与哮喘常规治疗药物作用相反的药物：

1）β受体阻滞剂（做冠脉CT检查之前会常规应用）：「洛尔」类药物，可影响内因性儿茶酚胺与 β受体结合，从而能引起哮喘大发作。

2）胆碱能受体激动剂：如毛果芸香碱，可使气管、支气管腺体分泌增加，使支气管收缩，从而诱发或加剧哮喘。

3）血管紧张素转换酶抑制药：「普利」类药物，可通过肺内产生大量缓激肽而诱发咳嗽，进而导致哮喘发作。

2、影响治疗药物代谢的药物[25]：

CYP1A2介导的茶碱代谢可能被其抑制剂所拮抗，使得茶碱清除率下降。美西律可抑制茶碱代谢过程中的脱甲基作用，使得茶碱血药浓度升高。此外还有咪唑类抗真菌药、异烟肼、甲氧沙林、氟伏沙明等，联用时需注意茶碱中毒迹象，酌情调整用药剂量；

CYP1A2诱导剂如卡马西平、苯巴比妥、利福平等会增加茶碱的代谢，使得茶碱血药浓度降低达不到治疗浓度。

3、特殊检查和手术前后药物治疗的要求：

哮喘伴冠心病患者：冠脉CT检查前用药-β受体阻滞剂如美托洛尔，普萘洛尔，阿替洛尔；

麻醉管理：禁用吗啡；

术中管理：神经肌肉阻滞剂是最常见诱发过敏反应的药物（证据等级D ) ， 如阿曲库铵、米库溴铵等，均可诱导组胺释放效应，而罗库溴铵适用于哮喘患者快速气管插管 （证据等级D ) 。七氟醚为吸入性麻醉诱导剂，其耐受性良好且具有支气管舒张作用 ( 证据等级A )。

小结

哮喘治疗要密切关注药物相关不良反应风险；关注哮喘特殊人群治疗；哮喘患者有合并疾病者，药物选择需兼顾。

参考文献

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专家介绍

杨冬

复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科主任医师，博士生导师；中国中药协会呼吸病药物研究专业委员会常务委员兼副秘书长、中国医师协会呼吸医师分会外事工作委员会副主任委员、哮喘学组委员、中华医学会呼吸病分会哮喘学组委员、上海医师协会呼吸医师分会委员、上海市医学会呼吸专业委员会肺功能学组副组长、中国医学装备协会呼吸病学装备技术专业委员会委员、呼吸治疗学组委员。主持国家自然科学基金、科技部重点专项子课题、教育部博士点新教师基金、上海卫生计划生育委员会科研基金等项目，主持多项国家、复旦大学医学教育课题，获上海医学科技奖二等奖，上海科学技术奖二等奖，首届全国优秀中青年呼吸医师。

本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理、排版，感谢杨冬教授的审阅修改！

本文完

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