利钠肽与心衰严重程度的关系：利钠肽在心衰诊疗中的临床应用
利钠肽与心衰严重程度的关系：利钠肽在心衰诊疗中的临床应用BNP前体形成后被水解为BNP和无活性的N末端前体BNP（NT-proBNP），BNP由血清中的利钠肽受体C和中性内肽酶降解，NT-proBNP在肌肉、肝脏等组织器官中降解，NT-proBNP的半衰期长于BNP（120 min vs 20 min），更适合作为血清标志物。NP是反映心肌负荷最经典的标志物，心房钠尿肽（ANP）主要由心房肌细胞分泌，储存在心房颗粒中；不同于ANP，BNP由心室肌细胞分泌后即入血，因此更适合作为心衰的血清标志物。利钠肽（NP）是心力衰竭（心衰）患者中应用最广泛，最成熟的血清标志物，早在20年前，B型利钠肽（BNP）就开始作为心衰诊断的标志物被广泛应用。随后的时间里，NP在心衰的预测、预后评估、疗效监测等方面的作用被逐渐发掘，指南也对NP的应用做出了较高等级的推荐（表1）。本文对NP在心衰中的应用进行简要的梳理。表1 ACC/AHA/HFSA2017年心衰指南对B
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BNP/NT-proBNP作为最经典，研究最充分的心衰血清学标志物，在心衰的诊断和排除中的作用最为显著，有极高的阴性预测值。
利钠肽（NP）是心力衰竭（心衰）患者中应用最广泛，最成熟的血清标志物，早在20年前，B型利钠肽（BNP）就开始作为心衰诊断的标志物被广泛应用。
随后的时间里，NP在心衰的预测、预后评估、疗效监测等方面的作用被逐渐发掘，指南也对NP的应用做出了较高等级的推荐（表1）。本文对NP在心衰中的应用进行简要的梳理。
表1 ACC/AHA/HFSA2017年心衰指南对BNP临床应用的推荐
NP是反映心肌负荷最经典的标志物，心房钠尿肽（ANP）主要由心房肌细胞分泌，储存在心房颗粒中；不同于ANP，BNP由心室肌细胞分泌后即入血，因此更适合作为心衰的血清标志物。
BNP前体形成后被水解为BNP和无活性的N末端前体BNP（NT-proBNP），BNP由血清中的利钠肽受体C和中性内肽酶降解，NT-proBNP在肌肉、肝脏等组织器官中降解，NT-proBNP的半衰期长于BNP（120 min vs 20 min），更适合作为血清标志物。
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预测心衰的发生
年龄、BMI及合并高血压、糖尿病、高脂血症、瓣膜病和冠心病等是心衰发病的危险因素，在此基础上，多项大型前瞻性研究证实了NP在预测心衰发生中的作用。
“
在NP的预测能力方面，
研究提示BNP/NT-proBNP优于ANP/NT-proANP。
”
同时，BNP/NT-proBNP联合心肌酶、肾功能不全相关指标（尿白蛋白肌酐比、胱抑素C）、炎症和重构指标sST2，GDF-15等标志物时，对新发心衰的预测作用更加可靠。
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心衰的诊断
▎ 急性心衰
NP是急性心衰最重要的血清标志物，其价值在于极高的敏感性和阴性预测值，因此BNP低于100 pg/mL和NT-proBNP低于各年龄层界值（见表2）是排除急性失代偿性心衰的可靠标准，但同时应注意，也有一小部分心衰患者BNP升高水平有限，如过度肥胖、心包炎/心包填塞、终末期心肌病以及某些遗传因素等。
但是，多种临床情境均可导致NP的上升，包括高龄、急性冠脉综合征、肾功能不全、房颤、肺高压、急性肺栓塞、贫血、脓毒血症、二尖瓣反流等。因此其特异性较差，这也导致NP诊断心衰的界值并不好确定，尤其是在伴有以上混杂因素时，其诊断界值相应提高。
然而，不论何种情境的BNP升高，均提示心脏的容量负荷出现升高，即使当时不能诊断为心衰，也属于出现心衰的高危因素。目前多推荐BNP大于400 pg/mL或NT-proBNP大于各年龄层界值应考虑心衰的诊断。目前推荐对BNP/NT-proBNP的诊断界值推荐可详见表2。
表2 BNP/NT-proBNP应用于排除和诊断急性心衰时的推荐界值
▎ 射血分数保留的心衰（HFpEF）
HFpEF患者多表现为心室肌的增厚、心室容量降低和室壁张力的轻度增高。因此，其NP水平较正常人升高，但低于射血分数降低的心衰（HFrEF）患者。目前推荐将BNP ≥100 pg/mL 或 NT-proBNP ≥800 pg/mL定为HFpEF的诊断界值。然而，如果同时存在使BNP升高或降低的混杂因素，应对这一界值进行调整，但具体调整幅度尚无定论。
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预后评估
▎ 慢性心衰
BNP/NT-proBNP的水平与心衰的严重程度呈正相关，患者的NYHA心功能分级、舒张末压、血流动力学紊乱程度均与BNP/NT-proBNP水平密切相关。因此，BNP/NT-proBNP可作为评估心衰患者预后的标志物。研究显示，BNP水平每升高100 pg/mL，死亡风险升高35%。
▎ 急性心衰
急性心衰患者入院时的BNP/NT-proBNP水平与患者预后独立相关。研究显示，入院时BNP水平大于480 pg/mL急性心衰患者6个月内再发心衰的风险大于50%，＞840 ng/mL者机械通气率和住院时间大幅上升。NT-proBNP＞986 pg/mL的急性心衰患者1年内死亡率较界值以下患者提高接近3倍（P＜0.001）。
与入院时NP水平相比，出院前BNP/NT-proBNP水平和住院期间变化率与急性心衰患者预后的关系更为显著。研究显示，出院前BNP水平＜430 pg/mL的急性心衰患者，30天再入院率显著下降；住院期间NT-proBNP水平下降小于30%的患者，死亡率和再次住院率较其他患者升高1倍以上。
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指导治疗
急性心衰的主要诱因是心室容量负荷的迅速增加以及后续的氧供失衡导致的心肌缺血和心肌损伤，在有效的减负荷治疗后，BNP/NT-proBNP能在一定程度上回落，BNP/NT-proBNP的回落水平可能达到25%-40%。但其理想回落水平尚未确定。
有大量研究试图证实以BNP/NT-proBNP为治疗靶点指导慢性心衰的治疗强度。各项研究制定的NT-proBNP靶点不尽相同，波动于850 pg/mL-1700 pg/mL之间，或是以NT-proBNP较基线水平的降幅作为靶点。
尽管一些研究取得了阳性结果，提示以BNP/NT-proBNP指导治疗能够改善慢性心衰患者的预后，但更多的研究取得了中性结果。并且，以BNP/NT-proBNP指导治疗多数应用了更多的β受体抑制剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂及利尿剂等药物，其安全性终点结果也存在较大差异。因此，BNP/NT-proBNP指导治疗能否获益目前仍存在争议，也未能确立合适的BNP/NT-proBNP水平作为慢性心衰的治疗目标。
综上，BNP/NT-proBNP作为最经典，研究最充分的心衰血清学标志物，在心衰的诊断和排除中的作用最为显著，有极高的阴性预测值。然而，BNP/NT-proBNP也容易受到多种混杂因素的干扰，在客观上降低了其阳性预测值。
在心衰的预测，预后的评估方面，BNP/NT-proBNP结合其他血清标志物可以取得更好的效果。
在治疗指导方面，BNP/NT-proBNP的作用尚未得到确认，目前来看，以BNP/NT-proBNP作为目标值的抗心衰治疗为时尚早。
本文首发：医学界心血管频道
本文作者：武德崴
责任编辑：顾凡羽
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