22周左脑室宽10mm（小脑中神奇的饮食）

22周左脑室宽10mm（小脑中神奇的饮食）许多饱腹信号可以短期抑制食物摄入量，而补偿性或能量消耗带来的食物摄入使这种信号无法维持体重的变化【3】。研究者发现aDCN激活引起的食物摄入减少并不能完全由能量消耗的变化来解释。而实验中 aDCN 神经活动对食物、高脂肪、高糖饮食的摄入都表现出强烈抑制，这一现象提示食物摄入量的减少与其享乐价值无关。那aDCN 是简单地参与减少食物摄入量的调控还是通过对卡路里摄入量的在线计算实现自适应控制呢？研究者对低热量和高热量流食消耗测定，发现 aDCN 活动以卡路里依赖的方式减少食物摄入，进一步支持了该脑区基于能量状态的信号进行摄食调控的观点。无论是在饥饿状态还是能量消耗没有补偿情况下，aDCN 神经元的活动都会减少食物摄入，增加饱腹感。图2 食物激活深层小脑核那么，这些激活的小脑DCN 神经元如何调节食物摄入呢？研究者使用化学遗传学技术，将具有兴奋性化学遗传受体 hM3D(Gq) 的病毒表达于小鼠前

本文来源于 “复旦大学脑科学转化研究院 ”，已授权转载

# 脑海Yeah 第 39 期 #

文 | 王永玲

大家，新年好，胖丫给大家拜年啦（上美食一份，仅供观赏）！面对如此美食的诱惑，你能控制住自己的食欲，保持住自己纤细的小蛮腰嘛？胖丫，做不到丫！但，科学家说：可以的！小脑中有神奇的饮食“刹车”中心-aDCN。

像胖丫这样无法控制食欲“吃吃吃”，是21世纪十分常见的饮食现象。随着时间的累积，当食物摄入量与生理需求量严重失衡时，会诱发一些严重的疾病，比如，普拉德-威利综合征（Prader Willi syndrome PWS），又叫小胖威利综合征，一种遗传性疾病，患者有永不满足的食欲。其最终结果可能是危及生命的暴饮暴食和肥胖【1】。

2021年11月17日，一个跨越12个研究机构的国际研究小组，在Nature期刊上，在线发表了题为“Reverse-translational identification of a cerebellar satiation network”的工作。该研究小组利用来自小胖威利综合征患者的线索指导，在小鼠上开展实验，验证了小脑内的一个神经元亚群在进食后会发出饱腹信号，进而可以调节小鼠摄食行为【2】。我们一起来看看具体研究内容吧！Betley教授领导的研究团队，首先筛选了小胖威利综合征患者中控制食物摄入量的大脑区域。如图1所示，研究者在小胖威利综合征的患者和对照组分别在禁食期间及餐后观看食物和非食物图像时，进行了功能磁共振成像（fMRI，一种将大脑中局部代谢变化可视化来表征神经活动的技术）扫描。通过分析可以响应禁食及进食后食物线索的fMRI血氧水平依赖性信号，研究人员惊喜的发现，与对照组相比，小胖威利综合征个体的深层小脑是唯一显示神经活动存在显著差异的脑区，而且当小脑缺乏对食物线索的反应时，会导致极度的食欲亢进现象。基于临床上的惊喜发现，研究者采用原位杂交和活性细胞群靶向重组技术（TRAP），在小鼠上进行深入验证，发现摄食量减少确实可以激活外侧深层小脑核（Deep Cerebellar Nuclei DCN）神经元（图2）。

图1 食物线索反应的fMRI模式

图2 食物激活深层小脑核那么，这些激活的小脑DCN 神经元如何调节食物摄入呢？研究者使用化学遗传学技术，将具有兴奋性化学遗传受体 hM3D(Gq) 的病毒表达于小鼠前 DCN（aDCN）和后 DCN（pDCN）脑区，发现只有 aDCN区域的部分神经元激活才能够减少食物摄入量，如进餐量和持续时间减少。相反，用 hM4D(Gi)对 aDCN神经元的化学遗传学抑制却增加了食物摄入量。以上现象说明aDCN 神经元与饱腹感的生理变化息息相关（图3）。

许多饱腹信号可以短期抑制食物摄入量，而补偿性或能量消耗带来的食物摄入使这种信号无法维持体重的变化【3】。研究者发现aDCN激活引起的食物摄入减少并不能完全由能量消耗的变化来解释。而实验中 aDCN 神经活动对食物、高脂肪、高糖饮食的摄入都表现出强烈抑制，这一现象提示食物摄入量的减少与其享乐价值无关。那aDCN 是简单地参与减少食物摄入量的调控还是通过对卡路里摄入量的在线计算实现自适应控制呢？研究者对低热量和高热量流食消耗测定，发现 aDCN 活动以卡路里依赖的方式减少食物摄入，进一步支持了该脑区基于能量状态的信号进行摄食调控的观点。无论是在饥饿状态还是能量消耗没有补偿情况下，aDCN 神经元的活动都会减少食物摄入，增加饱腹感。

图3

aDCN 的激活会制食物摄入却没有代谢补偿那么，食物摄入减少是否会激活aDCN神经元呢？为了回答这个问题，研究者先利用原位杂交和单核 RNA 测序技术，研究了由摄入食物激活的 aDCN 神经元独特的分子和空间特征。通过分析aDCN中表达vGluT2（也称为Slc17a6）的转录组，文中定义了两类谷氨酸能神经元：I 类（主要表达Spp1、Miat和Crhr1）和II 类（主要表达Celf4、Dpp10和Unc5d）。其中I 类aDCN 神经元上Homer1a分子的活性依赖性表达会随着食物摄入明显上调。为了确认 aDCN神经元是响应食物线索而被激活，研究者监测了清醒的动物中 I 类 aDCN神经元的实时钙动力学。研究者观察到给饥饿状态的小鼠递送食物时，I类神经元活动迅速增加，而选择性激活aDCN中I类谷氨酸能神经元（主要表达Spp1）同样可以减少食物摄入，与激活整个aDCN的效果相似，这一表型在 aDCN中的 I 类谷氨酸能神经元上具有特异性。因此， aDCN中的 I 类谷氨酸能神经元是饱食信号下游的重要位点，其不仅可以被营养信号激活，又能够发出抑制食物摄入的信号（图4）

图4

营养感应性DCN神经元的分子和拓扑结构我们知道摄食行为一方面依赖于能量稳态的需求（下丘脑饥饿神经元的感知），另一方面也依赖于食物的享乐价值（多巴胺系统奖赏性）【4】。那么上述有趣的发现也提示研究者：小脑是否存在与影响食物摄入的稳态或享乐通路相互作用的可能性？ 下丘脑的弓状核包含表达饥饿敏感的相关蛋白 (AgRP) 的神经元，通过与下游大脑区域相互作用来调节食物摄入量，从而驱动食物摄入【5】。研究者同时激活aDCN和弓状核中AgRP神经元，发现在饱腹感状态下 AgRP 神经元的急性激活强烈地增加了食物摄入量，而同时激活aDCN和 AgRP 神经元则会阻止食物摄入的增加，表明 aDCN神经元能够超越下丘脑（即能量稳态调节）对食物摄入的控制。我们都知道奖赏（例如，食物）激活腹侧被盖区内多巴胺神经元，在腹侧纹状体中释放多巴胺【6】。那么小脑对摄食的调控又在相关的奖赏通路中扮演什么角色呢？为了确定 aDCN活动是否通过增加腹侧纹状体多巴胺信号传导来减少食物摄入，研究者在持续的 aDCN神经元刺激期间，阻断腹侧被盖区内多巴胺神经元活动，发现由aDCN神经元激活引起的食物摄入量减少恢复了原摄入量。该现象说明 aDCN神经元减少食物摄入的能力是通过腹侧被盖区内多巴胺神经元活动的增加而发生的。多巴胺信号的这种调节为小脑输出通路提供了一种强有力的手段来适应性地调节食物摄入（图5）。

图5

aDCN 通过奖赏信号而非稳态信号抑制食物摄入尽管影响aDCN神经元活动的特定感觉通路仍未确定，并且尚不清楚奖赏环路中的哪些细胞类型受aDCN神经元的影响。但Betley教授团队报道的结果，发现小脑可以负责调节饱腹感和减少摄食，拓展了我们对小脑作为维持运动平衡所需的感觉和运动信号整合器的认识，并且为小胖威利综合征的治疗提供了潜在靶标。此外，本文中对于摄食调控机制的探索过程，也提示了我们在未来的脑科学转化研究中，可以尝试将这样反转化的方法应用于探索影响行为的神经回路中。

（End）

参考文献

【1】 Berthoud HR Morrison C. The brain appetite and obesity. Annu Rev Psychol. 2008;59:55-92.

【2】 Low AYT Goldstein N Gaunt JR et al. Reverse-translational identification of a cerebellar satiation network. Nature. 2021;600(7888):269-273.

【3】 Barrachina MD Martinez V Wang L Wei JY Tache Y. Synergistic interaction between leptin and cholecystokinin to reduce short-term food intake in lean mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94(19):10455-10460.

【4】 Rossi MA Stuber GD. Overlapping brain circuits for homeostatic and hedonic feeding. Cell Metab. 2018;27(1):42-56.

【5】 Betley JN Cao ZF Ritola KD Sternson SM. Parallel redundant circuit organization for homeostatic control of feeding behavior. Cell.2013;155(6):1337-1350.

【6】 Salamone JD Correa M Mingote S Weber SM. Nucleus accumbens dopamine and the regulation of effort in food-seeking behavior: implications for studies of natural motivation psychiatry and drug abuse. J Pharmacol Exp Ther. 2003;305(1):1-8.