梅罗综合征诊断（LEOPARD综合征下）

梅罗综合征诊断（LEOPARD综合征下）LEOPARD综合征患者亦常合并心脏瓣膜病变，尤以二尖瓣病变最为多见，其次为主动脉瓣病变。心电图异常在LEOPARD综合征患者中常见，常表现为左心室或右心室肥厚，亦可见Q波、QT间期延长及复极化异常，部分患者动态心电图可见非持续性室性心动过速。在合并HCM的LEOPARD综合征患者中，部分在出生时就有HCM表现，也有部分患者出生后一段时间方逐渐出现心肌肥厚。合并HCM可对LEOPARD综合征患者的生命安全构成威胁，可见其发生猝死或心脏骤停的报道。LEOPARD综合征临床表现复杂，累及多个系统，以下逐一阐述。1.心血管系统：大部分LEOPARD综合征患者合并心血管系统异常，其中尤以HCM最为常见，71%~87%合并HCM。Limongelli等观察了26例年龄0~63岁的LEOPARD综合征患者的临床特点，发现19例患者(73%)有左心室肥厚(其中9例为左心室流出道梗阻)，8例患者(31%)

• 非心血管药物的心脏毒性

作者：杭霏 樊朝美

文章来源：中华心血管病杂志 2016 44( 12 )

一、临床表现

LEOPARD综合征临床表现复杂，累及多个系统，以下逐一阐述。

1.心血管系统：

大部分LEOPARD综合征患者合并心血管系统异常，其中尤以HCM最为常见，71%~87%合并HCM。Limongelli等观察了26例年龄0~63岁的LEOPARD综合征患者的临床特点，发现19例患者(73%)有左心室肥厚(其中9例为左心室流出道梗阻)，8例患者(31%)合并右心室肥厚，15例患者合并心脏瓣膜异常，4例患者有冠状动脉异常。

在合并HCM的LEOPARD综合征患者中，部分在出生时就有HCM表现，也有部分患者出生后一段时间方逐渐出现心肌肥厚。合并HCM可对LEOPARD综合征患者的生命安全构成威胁，可见其发生猝死或心脏骤停的报道。

LEOPARD综合征患者亦常合并心脏瓣膜病变，尤以二尖瓣病变最为多见，其次为主动脉瓣病变。心电图异常在LEOPARD综合征患者中常见，常表现为左心室或右心室肥厚，亦可见Q波、QT间期延长及复极化异常，部分患者动态心电图可见非持续性室性心动过速。

早期曾一度认为肺动脉狭窄是LEOPARD综合征患者最易出现的心血管异常，但近期研究表明仅10%~23%的患者合并肺动脉狭窄。部分HCM患者可出现冠状动脉异常(主要是冠状动脉扩张)。此外，个别LEOPARD综合征患者可有房间隔缺损、室间隔缺损、左心室心尖部室壁瘤、左心室扩大以及心内膜纤维组织增生等表现。

2.皮肤：

绝大多数LEOPARD综合征患者有皮肤多发雀斑样痣（图1），这也是其最具特征性的表现。患儿在4~5岁时逐渐出现皮肤雀斑样痣，主要分布于面部、颈部和躯干，且数量不断增加至数以千计，直到青春期方停止生长。

47%~75%的患者有咖啡斑，多见于躯干，其边界清晰，形状不规则，一般为棕色，范围自数毫米至数十厘米不等，表面皮肤质地正常。

图1 LEOPARD综合征患者面部和躯干可见多发雀斑样痣(患者为22岁年轻男性，因肥厚型心肌病来我院就诊，此前于外院行基因检测示PTPN11基因第7号外显子存在Tyr279Cys突变，查体可见瞳距过宽，面部和躯干多发雀斑样痣)

3.面部畸形：

几乎所有的LEOPARD综合征患者都有面部畸形，只是有的畸形较为明显，有的相对轻微。畸形主要包括瞳距过宽、低鼻梁、眼睑下垂、厚唇、面部呈倒三角型、低位耳、耳垂螺旋褶皱、鼻唇沟较深等。随着年龄增长，面部畸形愈加明显。

此外，患者还常有颈部畸形，表现为短颈、颈背部皮肤皱褶、蹼状颈等。

4.肿瘤：

LEOPARD综合征与肿瘤的关系近年来逐渐受到关注。已有多篇文献报道了LEOPARD综合征合并肿瘤的病例，肿瘤包括急性白血病、椎旁神经纤维瘤、成神经管细胞瘤、脂肪瘤、角膜迷芽瘤及神经母细胞瘤等。

如前所述，LEOPARD综合征患者细胞信号通路调控紊乱，导致细胞生长、发育、分化、凋亡异常，可能与其并发肿瘤相关，但具体机制仍有待进一步研究。

5.听力：

约20%的EOPARD综合征患者合并感应神经性耳聋，听力下降。

6.生长发育：

LEOPARD综合征患者常生长发育迟缓。患儿出生时，体重一般不低或高于正常新生儿，但出生后，患儿身高体重逐渐低于同龄人，可有扁平胸、鸡胸、漏斗胸表现，约半数患儿喂养困难。

7.泌尿生殖系统：

LEOPARD综合征常合并泌尿生殖系统异常。约50%男性患者罹患隐睾，生殖器异常和尿道下裂亦常见，而女性患者常出现卵巢发育不全，青春期延迟，偶见合并马蹄肾的报道。

8.精神神经系统：

罹患LEOPARD综合征可影响精神神经系统发育。部分新生儿张力减退，半数患儿运动发育迟缓，约27%的LS患者智力低下，认知能力异常，个别患儿有多动症状。

二、诊断

临床工作中，如遇全身多发雀斑样痣或咖啡斑、面部畸形、身材矮小、听力下降且合并心血管系统异常的患者，需考虑LEOPARD综合征可能。

LEOPARD综合征的诊断需符合下列标准之一：

(1)全身多发雀斑样痣，合并2项主要临床症状(如心血管系统异常、身材矮小、面部畸形)；

(2)如患者无雀斑样痣表现，则需具备3项主要临床症状，同时患者有1个已确诊LEOPARD综合征的一级亲属，方能明确诊断。

鉴于上述诊断标准较为严格，易漏诊症状不典型的患者，且LEOPARD综合征各项临床症状的出现是一个动态变化的过程，故密切随访疑似患者对明确诊断十分重要，必要时需结合基因测序技术。

三、鉴别诊断

LEOPARD综合征应与下列疾病进行鉴别：

(1)NS患者也常有身材矮小、面部畸形、生殖器异常等表现，且半数NS患者亦因PTPN11基因突变而致病，但一般无皮肤多发雀斑样痣、咖啡斑和听力下降，少见合并HCM，且其PTPN11基因突变一般导致SHP2活性增强，可资鉴别。

(2)1型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1，NF1)亦常见皮肤咖啡斑，腋下和腹股沟可见雀斑，但其有神经纤维瘤、骨骼损害、虹膜Lisch结节及视神经胶质瘤等改变，少见心肌肥厚，基因测序可见NF1基因突变，可资鉴别。

(3)单纯HCM患者一般无皮肤多发雀斑样痣及咖啡斑、面部畸形、身材矮小、听力下降等表现，可资鉴别。

四、随访治疗和管理

大部分LEOPARD综合征患者预后较好，无需特殊处理，仅需要长期随访，对于合并HCM的患者，需由心血管专科医师定期评估，治疗原则与普通HCM相同，如使用β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻断剂等，如有适应证，可考虑外科室间隔切除术或酒精消融术，如患者为心原性猝死高危人群，可植入埋藏式复律除颤器(implantable cardioverter defibrillator ICD)。

有研究表明雷帕霉素可逆转LEOPARD综合征动物模型的心肌肥厚，但其对人类的疗效仍有待研究。对于听力下降的LEOPARD综合征患者，需由专科医师定期监测听力直至成年，必要时可使用助听器乃至人工耳蜗。鉴于LEOPARD综合征是一种遗传疾病，对患者和亲属给予恰当的遗传咨询和指导是必要的。

综上所述，LEOPARD综合征是一种常染色体显性遗传病，可导致全身多系统病变，尤以HCM对患者威胁最大。大部分患者病因为PTPN11基因突变导致SHP2功能异常，影响多条细胞信号通路正常传导，最终导致细胞生长、发育、分化及凋亡异常而致病。

大部分患者预后较好，对于合并HCM的患者，其治疗策略与普通HCM相同。儿童和青春期患者需定期监测听力，必要时给予助听器或人工耳蜗治疗。有必要为患者及亲属提供适当的遗传学咨询，密切随访和遗传学检查在LEOPARD综合征患者的诊断中具有重要作用。

随着对LEOPARD综合征研究地逐渐深入，基因靶向治疗可能给患者带来新的曙光。

参考文献【略】

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