端粒酶的表达调控（端粒酶研究领域的重要成果）

端粒酶的表达调控（端粒酶研究领域的重要成果）端粒酶是DNA末端复制酶，恶性癌细胞中的端粒酶会被激活以促使细胞永生。尽管这使得端粒酶成为了抗癌药物中很有吸引力的靶标，但是大多数抑制其活性的方法都在临床上被证明是无效的。而近日来自凯斯西储大学的科学家们使用了另外一种完全不同的策略，利用了端粒酶的活性来选择性促进药物对癌细胞的毒性，相关研究于近日发表在Cell Reports杂志上。 doi：10.1016/j.celrep.2018.05.020 马里兰大学和美国国立卫生研究院的新研究揭示了端粒酶的新作用。端粒酶在正常组织中唯一已知的作用是保护某些定期分裂的细胞，如胚胎细胞、精子细胞、成体干细胞和免疫细胞。科学家们认为，端粒酶在所有其他细胞中都是关闭的，除了在恶性肿瘤中，端粒酶可以促进细胞无限分裂。 这项新研究发现，端粒酶在正常成年细胞衰老过程中的一个临界点会重新激活。就在细胞死亡之前，端粒酶的爆发减缓了细胞衰老的压力，减缓了衰老的进程

本文中，小编整理了多篇研究报告，共同聚焦科学家们在端粒酶研究领域取得的重要成果，分享给大家！

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【1】PNAS：促进癌症的端粒酶也能保护健康细胞

doi：10.1073/pnas.1907199116

马里兰大学和美国国立卫生研究院的新研究揭示了端粒酶的新作用。端粒酶在正常组织中唯一已知的作用是保护某些定期分裂的细胞，如胚胎细胞、精子细胞、成体干细胞和免疫细胞。科学家们认为，端粒酶在所有其他细胞中都是关闭的，除了在恶性肿瘤中，端粒酶可以促进细胞无限分裂。

这项新研究发现，端粒酶在正常成年细胞衰老过程中的一个临界点会重新激活。就在细胞死亡之前，端粒酶的爆发减缓了细胞衰老的压力，减缓了衰老的进程，减少了可能导致癌症的DNA损伤，相关研究结果发表在PNAS杂志上，这项研究重塑了目前对端粒酶在正常细胞中的功能的理解，我们的研究首次表明，端粒酶在成年细胞中除了促进肿瘤形成外，还有其他作用。我们现在可以说，端粒酶在细胞生命周期的关键时刻被调控激活，发挥着重要作用。

【2】Cell Rep：以癌之矛攻癌之盾！科学家成功利用端粒酶活性杀伤肿瘤

doi：10.1016/j.celrep.2018.05.020

端粒酶是DNA末端复制酶，恶性癌细胞中的端粒酶会被激活以促使细胞永生。尽管这使得端粒酶成为了抗癌药物中很有吸引力的靶标，但是大多数抑制其活性的方法都在临床上被证明是无效的。而近日来自凯斯西储大学的科学家们使用了另外一种完全不同的策略，利用了端粒酶的活性来选择性促进药物对癌细胞的毒性，相关研究于近日发表在Cell Reports杂志上。

研究人员发现几种核苷酸类似物[包括5-氟-2'-脱氧尿苷(5-fluoro-2′-deoxyuridine，5-FdU)三磷酸盐]可以被端粒酶有效地整合到端粒DNA中。注射5-FdU会导致端粒诱导的损伤增加、阻碍端粒蛋白质的结合、激活ATR相关的DNA损伤反应并促进细胞以依赖端粒酶的方式死亡。总而言之，这项研究表明端粒酶及其活性也可以用于开发新型抗癌疗法。

【3】Cell：科学家揭示端粒酶内部工作机制，在癌症、衰老中扮演重要角色

doi：10.1016/j.cell.2018.04.038

端粒酶是一个RNA-蛋白复合物（RNP），负责使用其端粒酶逆转录酶（TERT）和包含模板的端粒酶RNA（TER）在染色体3’末端延长端粒DNA。它的活性是人类健康的关键决定因素，影响着衰老、癌症以及干细胞更新。但是由于缺乏端粒酶、尤其是结合着端粒DNA的端粒酶的原子模型，我们对端粒DNA反复合成的机制并不是很清楚。

为了解决这个问题，来自加州大学洛杉矶分校等单位的科学家们在Z. Hong Zhou及Juli Feigon的带领下使用冷冻电子显微镜揭示了四膜虫中结合了端粒DNA的活化端粒酶的原子结构，分辨率达4.8埃，相关研究成果于近日发表在Cell杂志上。研究人员发现端粒酶的催化核心是一个由TERT和TER连锁的复杂结构，包括一个过去未完全表征的TERT结构域，可以与TEN结构域相互作用，在物理上封闭TER，以此调节其活性。

【4】Nature：迄今最清晰端粒酶结构图像问世

来自美国科学家团队使用冷冻电镜技术，以迄今最高的分辨率确定了端粒酶的结构。鉴于端粒酶与癌症和老化关系密切，该发现代表着人类向开发端粒酶相关疗法迈出了重要一步。时至今日，科学家并不能完全肯定衰老和癌症的真正起因，而端粒功能的发现，被认为是开拓了一条抗衰老与癌症新疗法之路。端粒是染色体末端的“帽子”结构，类似于鞋带上的塑料尖头，起着保护作用，可以防止染色体“磨损”。每一次细胞分裂，端粒都会变短，直至细胞停止分裂并死亡。而端粒酶可以通过向染色体末端添加DNA而避免这一点。学界认为，如果能合理运用提取生物端粒酶技术，将揭开人类衰老和罹患癌症等严重疾病的奥秘。

以往电子显微镜的分辨能力可以展示微观世界的细节，但由于生物样品无法承受电子束的辐照损伤，一直很难获得关于生物样品的高分辨率信息。美国加州大学伯克利分校研究人员凯瑟林·科林斯及其同事决定利用更新的技术手段“揭秘”端粒酶。

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【5】Nature：重大突破！表达端粒酶的肝细胞可再生肝脏

doi：10.1038/s41586-018-0004-7

在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学医学院的研究人员发现在正常细胞更新或组织损伤期间，表达高水平端粒酶的肝干细胞在小鼠中起着再生肝脏器官的作用。端粒酶是一种通常与抗衰老相关的蛋白。这些肝干细胞分布在整个肝叶中，使得不论这种损伤的位置发生在哪里，它们都能够快速地自我修复。了解肝脏的这种修复和再生的卓越能力是理解这种器官停止发挥功能（如在肝硬化或肝癌病例中观察到的那样）的关键步骤，相关研究结果在线发表在Nature期刊上。

研究者表示，肝脏是人类疾病的重要来源。理解肝脏自我更新的细胞机制至关重要。我们发现这些罕见的增殖性细胞遍布整个肝脏器官，而且它们有助于肝脏替换受损的细胞。我们认为当对这些细胞的调控发生差错时，它们也可能会导致肝癌。被称作肝实质细胞（hepatocyte）的肝细胞起着过滤和去除血液中的毒素的作用。肝脏在所有器官中是独一无二的，这是因为即便它的质量降低到初始时的1/4，它仍然再生出一个完整的肝脏。慢性酒精中毒或肝炎感染能够导致肝脏在损伤和自我更新之间进行循环，最终导致不可逆的破坏这种器官功能的瘢痕。但关于这种器官如何再生或者哪些细胞可能导致肝癌，人们仍然知道得相对较少。

【6】Cell：利用CRISPR辅助的纳米显微技术揭示端粒酶探查端粒机制

doi：10.1016/j.cell.2016.07.033

在一项新的研究中，美国科罗拉多大学博尔德分校生物前沿研究所主任、特聘教授和诺贝尔奖得主Thomas Cech博士利用CRISPR基因编辑技术、活细胞和单分子显微镜，首次实时地观察端粒酶和端粒之间的这种至关重要的相互作用。相关研究结果在线发表在Cell期刊上。

文章中，研究者观察到端粒酶在整个细胞核中扩散，和进行碰撞。端粒酶和端粒在细胞核中并不常见，但有时凑巧会看到前者撞击后者。但是端粒酶附着到端粒的中间位置上时是不会带来任何好处的。为了保护染色体，端粒酶必需附着到它的最末端。因此如果端粒酶撞击到端粒的中间位置，那么它很快脱落下来，再次尝试撞击。Cech和同事们将这成为“探查（probing）”。仅当这种探查导致端粒酶直接撞击到端粒的末端时，它才附着到端粒上，并且逗留在那里。

【7】Genes Devel：科学家发现控制细胞衰老的开关—端粒酶

doi：10.1101/gad.246256.114

近日，发表在国际杂志Genes & Development上的一篇研究论文中，来自索尔克研究所的研究人员通过研究发现，细胞开关或许对于健康老龄化非常关键，新型的细胞开关可以帮助健康细胞保持分裂和生长的状态，比如在老年人机体中产生新型的肺脏和肝脏组织等。

在我们机体中，新生细胞会不断补充肺部、皮肤、肝脏及其它组织，然而很多人类细胞都不能无限分裂，由于细胞每分裂一次位于染色体末端的染色体就会缩短，随着细胞分裂端粒就会越来越短，最后细胞便不能分裂，从而引发器官和组织老化，这些现象就会在个体老年时发生；但是有些细胞会产生一种端粒酶，其可以重建端粒使得细胞无限分裂。

【8】Cell：我国科学家从结构上揭示招募酵母端粒酶到端粒上机制

doi：10.1016/j.cell.2017.12.008

在一项新的研究中，来自中国上海交通大学第九人民医院的雷鸣（Ming Lei）教授与中科院生物化学与细胞生物学研究所的Jian Wu合作，获得关键性的端粒酶招募蛋白Ku和Est1与它们的至为重要的结合伴侣结合在一起时的晶体。随后，他们给这些晶体照射X射线，并根据X射线的衍射情况推断每个分子的三维结构。他们通过在编码这些蛋白的基因中引入突变并测试这些发生改变的分子在活的酵母细胞中的功能来验证这些结构。这些实验获得关于这些端粒酶招募蛋白如何在时间上和空间上发挥功能和相互作用的新见解，相关研究结果发表在Cell期刊上。

当首次获得这些研究结果时，这些研究人员马上就解答了Zappulla关于端粒酶与Ku和Sir4如何相互作用而附着到染色体末端上的多个问题之一，比如这些晶体结构证实了Ku如何结合到端粒酶中的RNA组分（TLC1）和位于染色体表面的Sir4蛋白上。