science公布年度突破发现（Science想到没结晶）

science公布年度突破发现（Science想到没结晶）图4. 立体选择性控制的溯源。图片来源：Science为了进一步探究反应机理，作者进行一系列实验（图4）。具体而言：1）使用同位素标记的非对映异构纯（dr >20:1）的硝基烷烃 4b-d2在膦亚胺A和甲醇的作用下进行氘/氢交换实验，发现4b-d2在 Cα 和 Cγ处有>95%的氢掺入导致立体化学混乱，这表明催化剂可使得两个中心易发生差向异构化（图4A）；2）1H 和 19F 核磁共振（NMR）对产物随时间变化的分布研究表明，该反应早期是均相的，而且没有观察到对任何产物的非对映异构体具有显著偏好，同时四种非对映异构体的混合物都存在于溶液中（图4B）。结晶开始是CIDT引发了产物非对映异构体的富集并牺牲三种更可溶、平衡的非对映异构体为代价，而反应标志是异构体比率的稳定扰动远离非选择性溶液平衡态（t = 1 h），在48小时的反应过程中继续富集并产生高浓度的产物；3）通过交叉实验对

本文来自X-MOLNews

在药物化学中，能够精确控制多个立体中心的合成方法对加速药物发现具有重大意义。不过，含有多个立体中心的化合物结构比较复杂，发展高效且高选择性的构建方法充满重重挑战。在过去的几十年里，对映选择性催化已成为一种强大且广泛应用的合成方法（如构建手性碳碳键和碳杂键），但其研究重点是立体选择性的控制，而反应后处理和产物物理性质等问题却往往被忽略，这严重阻碍其在更大规模反应中的应用。为了减少普通纯化技术（如快速柱色谱、高压液相色谱等）所固有的问题，化学家以结晶或者沉淀的方式来获得产物，这不仅极大地简化了分离过程，而且减少了三废排放、时间消耗和能耗。对于产生立体异构体混合物的反应，简单的重结晶并不能避免有价值产物作为不想要的立体异构体而白白损失，但如果立体异构体之间的平衡在机理上可行，就可设法利用结晶诱导非对映异构体转化（crystallization-induced diastereomer transformation CIDT）来获得单一立体构型的产物。CIDT的选择性来源于结晶热动力学，好处显而易见——无需额外的纯化步骤即可获得高立体选择性的产物、100%的理论产率，但具体应用并不广泛，通用且无需助剂的CIDT方法目前寥寥无几。

美国北卡罗来纳大学教堂山分校的Jeffrey S. Johnson教授团队尝试将不对称催化和结晶诱导选择性相结合，利用复杂体系中的差向异构化来实现多立体中心产物的立体选择性合成。此外，底物中必须含有吸电子基团来构建极性C-C键，同时还应在产物中产生多个酸性 C-H 位点以建立必要且复杂的平衡，然而，体系的复杂性会随着立体中心的数量增加呈现几何级数增长（I.a⇆I.b⇆I.c⇆P，图1A），因此难以同时实现立体中心的安装和结晶诱导动态拆分。近日，他们利用双功能Brønsted碱介导的不对称Michael加成与CIDT相结合的策略，成功地将两个前手性底物立体选择性地转化为含有三个连续不对称立体中心的γ-硝基β-酮酰胺（图1B）。该反应不仅条件温和、底物范围广、官能团耐受性好，而且后处理简单，仅需单次过滤便能以高收率、高对映选择性和非对映选择性得到所需产物。相关成果发表于Science 上。

图1. 初步研究及提出的机理。图片来源：Science

首先，作者选择前亲核试剂硝基甲烷（1a）和前手性Michael受体（2）为模板底物对反应条件进行了优化（图1B），并得到最佳反应条件：即在0.5 M甲基叔丁基醚（MTBE）和手性Dixon膦亚胺A的体系下于0 ℃反应16 h，仅需单次过滤便能以优异的产率（96%）、对映选择性（94:6 er）和非对映选择性（dr >20:1）获得所需的β-酮酰胺（3a）。在最优条件下，作者对前手性Michael受体（2）的底物范围进行了探索（图2），结果显示芳环上不同基团（如：卤素（3b、3k）、烷基（3c、3d）、吸电子基团（3e-3h）、Bpin（3i）、二甲氨基（3j））、萘环（3l）以及杂芳基（如：呋喃（3m）、噻吩（3n）、N-甲基吡咯（3o）、吡啶（3p）、N-Boc吲哚（3q））取代的底物均能兼容该反应，以良好至优异的产率、对映选择性和非对映选择性得到相应产物。此外，卤素（3r）、烷基（3s）和甲氧基（3t）取代的芳基酮以及烷基酮（3u）底物也能实现这一转化，尽管3u的对映选择性较差。类似地，不同结构的酰胺（如：Weinreb酰胺（3v、3w）、二异丙基酰胺（3x-3z））底物同样能耐受该反应，其中二异丙基酰胺（3y和3z）底物的立体选择性要明显优于吗啉酰胺（3f和3k），这表明在优化CIDT反应时，可通过调控酰基结构来提高结晶效率。另外，X-射线衍射分析显示Michael加成产物3a、3f、3h、3i、3j、3n、3t和3x的β-构型是保持不变的，并且观察到产物α-位为(S)-构型。

图2. 底物拓展。图片来源：Science

接下来，作者将注意力转向前手性亲核试剂，以硝基乙烷和p-三氟甲基苯基亚烷基的反应为例，对反应条件进行稍加修改后，能以83%的产率、98:2 er值和>20: 1 dr值获得相应产物（4e）。如图3所示，卤素（4b-4d）和吸电子基团（4e-4g）取代的芳基以及杂芳基（如：N-甲基吡咯（4h）、呋喃（4i、4j）、N-Boc吲哚（4k））亚烷基底物均能兼容该反应，以良好至优异的产率、对映选择性和非对映选择性得到相应产物。另一方面，该反应还能耐受不同官能团（如：烷基（4l）、羟基（4m）、酯基（4n）、芳基（4o））取代的前手性硝基烷烃，并以良好的产率和立体选择性获得所需产物。此外，带有卤素（4p）、三氟甲基（4q）和甲基（4r）的芳基酮底物以及乙基酮（4s）底物也能实现这一转化，尽管4s的立体选择性较低。类似地，哌啶酰胺（4t）、Weinreb酰胺（4u）和二环己基酰胺（4v）也能以良好的产率和立体选择性得到共轭加成产物。与硝基甲烷的加成反应类似，X-射线晶体学研究表明手性 Dixon 膦亚胺A能够再次对静态的不对称 β-立体中心进行有效调节，而γ-立体中心在分析的七种产物中有六种是(S)-构型，仅仅4v的γ-立体中心为(R)-构型。

图3. 底物拓展。图片来源：Science

为了进一步探究反应机理，作者进行一系列实验（图4）。具体而言：1）使用同位素标记的非对映异构纯（dr >20:1）的硝基烷烃 4b-d2在膦亚胺A和甲醇的作用下进行氘/氢交换实验，发现4b-d2在 Cα 和 Cγ处有>95%的氢掺入导致立体化学混乱，这表明催化剂可使得两个中心易发生差向异构化（图4A）；2）1H 和 19F 核磁共振（NMR）对产物随时间变化的分布研究表明，该反应早期是均相的，而且没有观察到对任何产物的非对映异构体具有显著偏好，同时四种非对映异构体的混合物都存在于溶液中（图4B）。结晶开始是CIDT引发了产物非对映异构体的富集并牺牲三种更可溶、平衡的非对映异构体为代价，而反应标志是异构体比率的稳定扰动远离非选择性溶液平衡态（t = 1 h），在48小时的反应过程中继续富集并产生高浓度的产物；3）通过交叉实验对逆Michael加成/Michael加成途径的差向异构化研究发现，在均相和过量硝基甲烷的条件下，硝基乙烷加合物4b 与A 反应48 h后，并无产物3b的生成，而是观察到差向异构化产物 4b 和其它未知的分解产物（图4C），这进一步说明了结晶使产物与不希望的分解途径相隔离，并且这些途径有利于有机反应处于均相体系。

图4. 立体选择性控制的溯源。图片来源：Science

最后，作者对该反应的实用性进行了评估（图5）。如图5A所示，在较低分子量膦亚胺 B的作用下，可实现过量硝基乙烷和25 g规模2 的CIDT 反应，并在单次过滤后就能以较好的产率和立体选择性获得产物4i（40 g ，dr >20:1，er >99:1）；当再用25 g原料2处理含有催化剂和剩余硝基乙烷的未纯化均相滤液时，能以相同的效率获得产物 4i。此外，分离得到的产物4i可与有机铈试剂发生加成反应，并以优异的产率和非对映选择性构建多种官能团化的叔醇（图5B），例如烷基（5a）、乙烯基（5b）、烯丙基（5c）、炔基（5d）和芳基（5e）；也可以经钛（IV）介导的非对映选择性还原来构建β-羟基酰胺（5f）。或者，经Zn介导的还原环化一步法合成吡咯烷（5g），再被还原为相应的叔胺5h（图5C）。

图5. 放大实验和后期转化。图片来源：Science

总结

Jeffrey S. Johnson教授团队利用双功能Brønsted碱介导的不对称有机催化与 CIDT相结合的策略，由两个前手性底物成功地实现了含有三个连续不对称立体中心的γ-硝基β-酮酰胺的立体选择性合成，仅需单次过滤就能以高产率和立体选择性获得所需产物。毫无疑问，该项工作将会给药物研发和有机合成领域带来新的思路。

Doubly stereoconvergent crystallization enabled by asymmetric catalysis

Pedro de Jesús Cruz William R. Cassels Chun-Hsing Chen Jeffrey S. Johnson

Science 2022 376 1224–1230 DOI: 10.1126/science.abo5048

（本文由吡哆醛供稿）