包合物验证常用的方法（一个列表读懂各种类型包材相容性研究内容）

研究阶段

玻璃

塑料

橡胶

确定包装组件

确定直接接触药品的包装组件

充分收集信息

了解和分析包装组件材料的组成、包装组件与药品的接触方式、

接触条件、生产工艺过程，并根据药品的理化性质对拟选择的包材进行初步评估

提取试验（模拟实验）

1. 常用提取介质：注射用水、pH 2.0缓冲液、pH 8.0缓冲液、pH 10.0缓冲液（缓冲液pH值应覆盖药液的pH范围）

2. 常用提取条件：加速提取（加热一定时间，依据产品灭菌条件和指导原则[3]）

3. 玻璃内表面耐受性影响因素试验（采用阳性对照预测玻璃脱片的可能性和趋势，考察项目有pH、玻璃内表面形貌、可见异物、不溶性微粒和Si、Si/B或Si/Al含量）

4. 无机元素（常量元素和微量元素均需考察）

5. 阴阳离子（主要是NH4 和SO42-）

1. 常用提取介质：注射用水、0.9%氯化钠注射液、pH 3.5缓冲液、pH 8.0缓冲液（缓冲液pH值应覆盖药液的pH范围）、10%、15%或50%乙醇水溶液

2. 常用提取条件：加速提取（加热一定时间，依据产品灭菌条件）、索氏提取、回流提取、超声提取

3. 挥发性有机物、半挥发性有机物、难挥发性有机物

4. 无机元素（只考察微量元素）

5. 阴阳离子（由包材中组分决定是否考察）

1. 常用提取介质：纯化水、pH 2.5缓冲液、pH 8.0缓冲液（缓冲液pH值应覆盖药液的pH范围）、10%、15%或50%乙醇水溶液、正己烷和二氯甲烷（针对气雾剂）

2. 常用提取条件：加速提取（加热一定时间，依据产品灭菌条件）、索氏提取、回流提取、超声提取

3. 挥发性有机物、半挥发性有机物、难挥发性有机物

4. 无机元素（只考察微量元素）

5. 阴阳离子（由包材中组分决定是否考察）

6. 不溶性微粒（密封件引入）

7. 可见异物（密封件引入）

相互作用研究

迁移试验

1. 玻璃内表面耐受性试验（采用实际药液考察玻璃是否脱片，考察项目有pH、玻璃内表面形貌、可见异物、不溶性微粒和Si、Si/B或Si/Al含量）

2. 无机元素（常量元素和微量元素均需考察）

3. 阴阳离子（主要是NH4 和SO42-）

1. 挥发性有机物、半挥发性有机物、难挥发性有机物

2. 无机元素（只考察微量元素）

3. 阴阳离子（由包材中组分决定是否考察）

4. 细菌回复突变（Ames）试验（当有新的浸出物出现且存在致突变性警示结构时才做）

1. 挥发性有机物、半挥发性有机物、难挥发性有机物

2. 无机元素（只考察微量元素）

3. 阴阳离子（由包材中组分决定是否考察）

4. 不溶性微粒（密封件引入）

5. 可见异物（密封件引入）

6. 细菌回复突变（Ames）试验（当浸出物中存在致突变性警示结构时才做）

吸附试验

由药品的质量标准决定，主要包括性状、颜色、澄清度、含量、有关物质、渗透压、

由药品的质量标准决定，主要包括性状、颜色、澄清度、含量、有关物质、渗透压、

由药品的质量标准决定，主要包括性状、颜色、澄清度、含量、有关物质、渗透压、

试验结果分析

1. 玻璃内表面是否被侵蚀甚至脱片通过肉眼观察、亚甲蓝染色试验和电子显微镜下观察可直观清晰判断

2. 无机元素的限度确定主要依据元素在包材中的含量、ICH Q3D、《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》

3. 阴阳离子（主要是NH4 和SO42-）限度确定依据离子在包材中的含量

4. 吸附试验中的检测项目的限度参考药品质量标准

5. 迁移实验中，若玻璃内表面被侵蚀或发生脱片，或无机元素试验结果超过限度的30%（元素杂质控制阈值[5]），或阴阳离子试验结果超过限度，则需要更换包材

6. 吸附试验中，若各个时间点原辅料含量相对0h变化率超过5%，或其他检测项目超出限度，确定是包材吸附造成的，则需要更换包材

1. 有机物的限度确定通过直接参考《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术的指导原则( 试行) 》中部分有机物的限度要求确定；或通过PDE、SCT方法确定；或查阅毒理学数据库（如Toxnet）和权威文献确定；或进行毒理学试验确定

2. 无机元素的限度确定主要依据元素在包材中的含量、ICH Q3D

3. 阴阳离子限度确定依据离子在包材中的含量

4. 吸附试验中的检测项目的限度参考药品质量标准

5. 迁移实验中，若无机元素试验结果超过限度的30%（元素杂质控制阈值[5]），或有机物、阴阳离子试验结果超过限度，则需要更换包材

6. 吸附试验中，若各个时间点原辅料含量相对0h变化率超过5%，或其他检测项目超出限度，确定是包材吸附造成的，则需要更换包材

7. 细菌回复突变（Ames）试验结果若为阳性则需要更换包材

1. 有机物的限度确定通过直接参考《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》中部分有机物的限度要求确定；或通过PDE、SCT方法确定；或查阅毒理学数据库（如Toxnet）和权威文献确定；或进行毒理学试验确定

2. 无机元素的限度确定主要依据元素在包材中的含量、ICH Q3D

3. 阴阳离子限度确定依据离子在包材中的含量

4. 不溶性微粒和可见异物的限度参考最新版《中国药典》中通则要求[6-7]

5. 吸附试验中的检测项目的限度参考药品质量标准

6. 迁移实验中，若无机元素试验结果超过限度的30%（元素杂质控制阈值[5]），或有机物、阴阳离子、不溶性微粒、可见异物试验结果超过限度，则需要更换包材

7. 吸附试验中，若各个时间点原辅料含量相对0h变化率超过5%，其他检测项目超出限度[8]，确定是包材吸附造成的，则需要更换包材

8. 细菌回复突变（Ames）试验结果若为阳性则需要更换包材

总结

对药品与所用包装材料的相容性进行总结，得出包装系统是否适用于药品的结论