化学性肝损伤研究现状（COVID-19相关肝损伤该如何诊治）

化学性肝损伤研究现状（COVID-19相关肝损伤该如何诊治）重症COVID-19患者肝功能异常的发生率似乎更高。Huang等在《柳叶刀》杂志上发表的一项研究发现，在重症监护病房（ICU）的13名患者中有8人（62%）AST升高，而在不需要重症监护的28名患者中有7人（25%）AST升高。表1 合并肝病和肝功能不全的SARS-CoV-2感染患者SARS-CoV-2与SARS-CoV的基因组序列相似度为82%，与中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）的基因组序列同源性为50%，这三种冠状病毒均可引起严重的呼吸道症状。据报道，多达60%的SARS患者存在肝功能损伤，感染MERS-CoV的患者也存在肝功能损损伤。截止目前，至少有7个相对大规模的病例研究报告了COVID-19患者的临床特征。在这篇评论中，我们同时结合了解放军总医院第五医学中心的病例数据来评估肝脏是如何受到影响的。这些数据表明，2%-11%的COVID-19患者存在肝脏基础疾病，14%-5

当地时间3月4日，The Lancet Gastroenterology & Hepatology 在线发表了一篇题为《COVID-19相关肝损伤：管理和挑战》的述评文章。本文的通讯作者为解放军总医院第五医学中心感染性疾病诊疗与研究中心王福生院士。

以下是原文的编译内容：

2019年12月，一种新型冠状病毒（SARS-CoV-2）在中国武汉暴发，并威胁到了全世界人类的健康。根据世卫组织的2019冠状病毒病（COVID-19）情况报告，截至2020年3月1日，COVID-19病例已达87 137例。

尽管多数COVID-19病例呈急性、自限性发作，但这种疾病也可能致命，病死率约为1.4%^[1]。病情严重者可因大量肺泡损伤和进行性呼吸衰竭而死亡。

SARS-CoV-2与SARS-CoV的基因组序列相似度为82%，与中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）的基因组序列同源性为50%，这三种冠状病毒均可引起严重的呼吸道症状。据报道，多达60%的SARS患者存在肝功能损伤，感染MERS-CoV的患者也存在肝功能损损伤。

截止目前，至少有7个相对大规模的病例研究报告了COVID-19患者的临床特征。在这篇评论中，我们同时结合了解放军总医院第五医学中心的病例数据来评估肝脏是如何受到影响的。

这些数据表明，2%-11%的COVID-19患者存在肝脏基础疾病，14%-53%的患者在疾病进展过程中丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）水平升高（表1）。

表1 合并肝病和肝功能不全的SARS-CoV-2感染患者

重症COVID-19患者肝功能异常的发生率似乎更高。Huang等在《柳叶刀》杂志上发表的一项研究发现，在重症监护病房（ICU）的13名患者中有8人（62%）AST升高，而在不需要重症监护的28名患者中有7人（25%）AST升高。

此外，另一项研究报告了来自31个省/直辖市/自治区552家医院的1099例COVID-19患者，显示相较于非重症患者，重症患者中肝转氨酶水平升高患者的占比也更高。

还有一项研究发现，在亚临床期（即症状出现之前）经CT扫描确诊为COVID-19的患者的AST升高发生率明显低于症状出现后确诊的患者。因此，相较于轻症患者，重症病例的肝损伤更为普遍。

COVID-19相关肝损伤的可能原因

1. 病毒直接侵袭肝脏

冠状病毒感染患者的肝损伤可能是由病毒感染肝细胞直接引起的。大约2%-10%的COVID-19患者出现腹泻，在粪便和血液样本中检测到了SARS-CoV-2 RNA。这一证据提示病毒可能通过消化和循环系统侵入肝脏。SARS-CoV-2和SARS-CoV均与血管紧张素转换酶2（ACE2）受体结合进入靶细胞，病毒在靶细胞复制并随后感染上呼吸道和肺组织；然后患者开始出现临床症状。SARS患者的病理研究证实了病毒在肝组织中的存在，尽管病毒滴度相对较低，没有观察到病毒包涵体。另外，在MERS患者的肝组织中检测不到病毒颗粒。

谷氨酰转肽酶（GGT）是一种诊断胆管细胞损伤的生物标志物，在现有的COVID-19病例研究中未见GGT水平的报道；在我们中心住院治疗的56例COVID-19患者中，发现有30例（54%）患者出现GGT升高（未发表）。我们还发现56例COVID-19患者中有1例（1.8%）在住院期间碱性磷酸酶（ALP）水平升高。此外，一项初步研究（虽然没有经过同行评审）表明，ACE2受体在胆管细胞中有高表达，提示SARS-CoV-2可能直接与ACE2阳性的胆管细胞结合，从而导致肝功能不全。然而，对一名逝世的COVID-19患者肝脏组织的病理分析显示，肝脏内没有发现病毒包涵体。

2. 药物性肝损伤与炎症反应

COVID-19相关肝损伤也有可能是药物肝毒性所致，这解释了在不同人群中观察到的巨大差异。

此外，免疫介导的炎症，如细胞因子风暴和肺炎相关的缺氧，也可能导致COVID-19危重症患者的肝损伤（甚至发展为肝衰竭）。

如何诊治？所面临的挑战

轻度COVID-19患者的肝损伤往往是暂时的，无需任何特殊治疗即可恢复正常。当发生严重的肝损伤时，我们中心通常会给这类患者使用保肝药物。

慢性肝病是全球的主要疾病负担之一。在中国，约有3亿人罹患慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病等肝脏疾病。考虑到肝病患者众多，需要仔细评估不同的基础肝脏状况对COVID-19患者肝脏损伤的影响。

然而，在COVID-19的病例研究中，并没有对基础肝脏疾病进行明确评估，也没有研究现有肝脏疾病与COVID-19病程之间的关系。免疫功能障碍——包括淋巴细胞减少、CD4 T细胞水平下降和细胞因子水平异常（包括细胞因子风暴）等——是COVID-19的一个常见特征，也可能是与疾病严重程度和死亡率相关的一个关键因素。

对于处于免疫耐受期或长期使用核苷（酸）类似物治疗后病毒抑制的慢乙肝患者，需要进一步研究感染SARS-CoV-2后持续肝损伤和病毒复制活跃的证据。

对于COVID-19合并自身免疫性肝炎的患者，应用糖皮质激素对疾病预后的影响尚不清楚。

考虑到ACE2受体在胆管细胞中高表达，感染SARS-CoV-2是否会加重原发性胆管炎患者的胆汁淤积，或导致ALP和GGT的升高，也需要进行监测。

此外，由于全身免疫功能低下，伴有肝硬化或肝癌的COVID-19患者可能对SARS-CoV-2更易感。

SARS-CoV-2感染后是否会影响基础肝病本身的严重程度，以及死亡率和并发症（包括继发性感染、肝性脑病、上消化道出血和肝衰竭）的发生率，需要在大样本量的临床研究中进行检验。

对于晚期肝病合并COVID-19的重症患者，特别是有其他合并症的老年患者，考虑到这些患者的免疫缺陷状况，需要更严密的临床监测或个性化的治疗方案。

进一步的研究需要聚焦于COVID-19相关肝损伤的原因，以及现有肝脏相关基础疾病对COVID-19治疗和预后的影响。

医脉通编译自：Chao Zhang Lei Shi Fu-Sheng Wang. Liver injury in COVID-19: management and challenges. Lancet Gastroenterol Hepatol. March 4 2020. https://doi.org/10.1016/S2468-1253（20）30057-1

参考文献：

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