高效液相应用举例（丁全有科普连载第二篇）

高效液相应用举例（丁全有科普连载第二篇）1 用于液相反应的微结构反应器液相反应、催化反应和非催化反应中的应用微反应器的定义和物理原理今天的内容要更加的详实将重点介绍微反应器在

微反应器，已经成为化工行业研讨的重点，因此更清晰的认知和了解这一行业非常重要。目前关于微反应器的科普和介绍有非常多的版本，但由于完整性和保密的原因，很多时候我们都很难构建起对这一行业的体系化认知。

经过深度沟通和打磨，我们还是邀请到了老朋友丁全有先生为我们做了系列文章，来科普和介绍微反应器相关知识。

因为内容较多，我们将分三期来呈现相关内容，

在首篇内容中介绍了

微反应器的定义和物理原理

今天的内容要更加的详实

将重点介绍微反应器在

液相反应、催化反应和非催化反应中的应用

1 用于液相反应的微结构反应器

反应器通常必须具备以下功能以便处理化学反应：

1.必须有效地混合组分；

2.必须提供反应的时间和空间；

3.反应的热量必须及时消散；

4.相界面必须可用于多相反应。

在常规反应器中，组分通过强烈搅拌混合，而在微观结构中，该过程主要是通过扩散实现的。尽管在微结构反应器中存在层流，但分子需要克服短路径，以便在内部几秒钟实现几乎完全的混合，而通常只需要几毫秒。因此，根据反应物在混合器中的流动速度，反应可以直接在位于入口结构后面的流动室或连接的停留时间模块中运行。

可以应用各种原理来混合液体。因此多层是一个简单并且经常应用的原理，例如，均为叉指式混频器的IMM （如图1所示）和 AG（采用德国美因茨;如图2所示）。在几何聚焦的帮助下，它们可以实现在毫秒的混合时间范围内混合液体。不混溶液体或含有液体的气体之间的接触则具有更复杂的性质。在液体射流衰变的例子中，液体在混合区中结合并碎裂成液滴。通过改变混合室的几何形状和所用微结构材料的润湿性能，可以确定是否形成流体薄片或流体圆筒。此外，混合室和流体流速的选择决定了流体流动是层流状态（例如，具有瑞利平台碎裂）还是湍流状态（例如，具有喷射/牵引涡流特性）。微结构反应器形成的液滴尺寸非常均匀且更小，具有一定的平均或略微不均匀的液滴直径。

图1. 狭缝-叉指式微混合器

图2. 狭缝-叉指式玻璃微混合器的流体引入系统和混合室

图3显示了由Little Things Factory根据分裂重组技术操作建造的混合器。理想的情况下，通过流体流动的重复分裂和重新组合产生多级层。然而，通过应用于许多微处理工程，由于这种混合器中的高流体速度而引起直至湍流操作的二次流，因此大多数相关的实际流动可被归类为复杂的，并且属于层流和湍流之间的中间流动状态。这些额外的流程对于混合过程本身通常是有利的，然而，它们同时也确实恶化了停留时间行为以及用于描述过程的模拟方法的应用。与常规混合器相比，分裂-重组混合器类型表现出较低的压降，因为它具有相对较大的内部尺寸。因此，与其他类型的混合器相比，分裂-重组混合器通过颗粒的沉淀可以实现高流速并且操作可靠性受到更少的干扰。

图3. 分裂重组微混合器

图4. 微喷射混合器的设计

湍流现象也用于在微混合器中以较高流速混合液体。图4显示了由Synthesechemie开发的微喷射混合器，其中反应物作为液体射流喷射通过金刚石或蓝宝石喷嘴（开口在60和350 mm之间），然后它们碰撞并产生强烈混合。从侧面引入的气体是负责除去室中的反应混合物。

图5. 撞击式喷射混合器的设计

撞击式喷射混合器（如图5所示，由IMM开发）也使用类似的原理起作用。与撞击射流反应器类似，流体在混合器外部重合并在短时间内混合。

上述两种混合器专门用于污垢敏感反应。堵塞在里面发生是不可能的，因为反应物在微通道内不会彼此接触，而是在开放空间中并且通过可调节的气流输送。

目前正在开发更复杂的微结构反应器和完整的反应器系统。图6显示了微结构反应器AG，其中集成了混合器、停留时间模块和冷却器。由IMM为巴斯夫设计和制造的更复杂的微结构反应器用于液-液两相反应。该反应器是由一个带有停留时间模块和热交换器的混合器组装在一个模块由四个微反应器元件组成（如图7所示）

图6. 具有混合器、停留时间模块和热交换器的微结构反应器

图7. 具有混合器、停留时间模块和热交换器的微结构反应器

完整的反应器工艺设备由Cellular Process Chemistry Systems GmbH（CPC，Frankfurt）， AG和IMM提供，其中可以集成泵、微结构反应器、停留时间模块、系统控制、传感器和在线分析仪器。这些设备通常基于混合管反应器原理，适用于实验室中许多有机合成的探索性研究。

2 非催化反应

溶解在正己烷中的反应物和用作催化剂的浓硫酸不会彼此形成混溶相，因此在反应结束时发现产物在酸性相中。与反应物一样，中间体化合物快速产生副产物。在半间歇工业过程中，实现了70％的产率。该方法随后在混合器/热交换器反应器组合（方案1）中连续进行，其产率可以增加至80-85％。在热交换器/混合器中的停留时间为0.2秒和4秒。

方案1. 在正己烷/硫酸两相体系中合成中间产物

为了理解所涉及的技术方法，对该反应的研究在微结构反应器中进行（如图8所示）。图9显示产率很大程度上取决于停留时间；反应器组合中的最佳时间（≈3秒）非常接近由经验确定的4秒停留时间。停留时间延长10秒将会导致产量降低约17%。

图9. 在50℃的反应温度下，微结构反应器的产率（Y）对停留时间（t）的依赖性

另一个实例，微结构反应器的较高比特相界面显著改善了两相反应中的转化率。5-甲基间苯二酚与4-硝基苯并重氮四氟硼酸盐的重氮偶合在有机相/水体系中进行（方案2）。与强烈搅拌溶液的宏观反应相比，通过应用微结构反应器可以使特定相界面加倍。最终，反应转化率从80%增加到约100%，并且不溶性副产物的形成明显减少。

方案2. 在微结构反应器相转移条件下的重氮偶联的实例

以连续模式操作的完整模块化微结构反应器系统适用于快速筛选反应器参数，例如温度、时间、浓度、浓度比或pH值。Tag等人报道了格氏反应的优化（方案3）。通过测试14种不同的反应条件，反应产率可以从49％增加到78％，区域异构体A：B的比例可以从65:35转换为95:5。

方案3. 格氏试剂和环己酮的反应

Skelton等人描述了快速优化有机合成的另一个例子（方案4）。他们研究了溴化2-硝基苄基三苯基鏻与4-甲酰基甲基苯甲酸酯在由硼硅酸盐玻璃制成的微结构反应器中的Wittig反应，微结构反应器通道宽度200 mm，通道深度100 mm；液体混合发生在具有T形几何形状的微结构中。通过电渗流（EOF）施加恒定和受控的电压，提供反应物和产物溶液的输送。实验结果发现烯烃的产率和E/Z异构体比率可以通过改变反应物的相对浓度和浓度梯度来进行控制。在醛与鏻盐比为2:1的情况下，与常规批次合成相比，微结构化反应器中的产率从60％增加到70％。在这种情况下，E/Z异构体比率可在0.57和5.2之间变化（与间歇操作中的3相比）。

方案4. 溴化2-硝基苄基三苯基鏻与4-甲酰基甲基苯甲酸酯之间的Wittig反应

Garcia-Egido等人介绍了第一个连续的，由计算机控制的杂环合成反应，他们的研究以Hantzsch噻唑的合成作为模型反应（方案5）。4-甲基溴苯乙酮和N-酰化硫脲的溶液是通过电渗透泵送通过硼硅酸盐蚀刻的微通道进行输送的。通过一种珀尔帖元件将通道加热至70℃。与传统的批量操作相比，在500V时，微通道的转化率提高了19％。

方案5. Hantzsch2-氨基噻唑的合成

Watts等人开展了微结构通道中肽合成的首次研究。为了证明这种反应的可行性，他们最初制备了非手性肽。结果表明，Fmoc保护的β-丙氨酸五氟苯酯与羧酸保护的β-丙氨酸的反应可以得到相应的二肽（方案6）。使用连续流动，20分钟后获得二肽的定量产率，而传统的分批操作仅产生40-50％的转化率。

方案6. 在微结构反应器中合成肽

Haswell及其同事在微结构反应器中进行了有机合成的另外两个实例，他们采用的是通过电渗进行液体输送（方案7）

]

，其结果严重依赖于所用的流路。在连续操作模式期间，仅实现了15％的转化率。但是，如果流量在2.5秒后停止持续5秒并随后重新开启，则转化率增加至34％；可以通过停止流动10秒来使转化率增加到100％。因此，转化率比通过分批操作获得的转化率高22％。转化率的增加是因为流动中断延长了停留时间，并且通过扩散改善了混合。该调查是说明微结构反应器中适当工艺程序重要性的一个很好的例子。微反应器本身不是灵丹妙药，而使用这些技术找到最佳操作条件通常比传统搅拌反应器更困难。

方案7. 向α，β-不饱和羰基化合物中加入烯醇化物

在四通道微结构反应器中观察到在四丁基氟化铵（TBAF，方案8）存在下甲硅烷基烯醇醚与醛的醛醇缩合反应的显着加。与传统系统中的24小时相比，仅在20分钟后就实现了定量转换。

方案8. 甲硅烷基烯醇醚与4-溴苯甲醛的醛醇缩合反应

微结构反应器应用的一个目标是在一个微装置内组合许多功能，例如合成、分离、分析和筛选，以产生化合物库。已经证明，用于这种任务的溶液运输不受电渗透的青睐，因为这很大程度上取决于溶剂性质，例如pH值和离子强度，因此溶剂的选择受到很大限制。Fernandez-Suarez等人最近表示，通过使用泵可以克服这种缺点。他们研究了多米诺反应，其由Knoevenagel缩合和分子间杂二烯-Alder反应组成（方案9）。给出的四个实施案例表明，结果是可重复的，没有进行优化，并且达到了与间歇反应器中相似的转化率。

方案9. 多米诺反应：Knoevenagel缩合和分子间杂Diels-Alder反应

催化剂为乙二胺二乙酸酯（EDDA）

Werner，Hessel和同事介绍了冲击式喷射混合器的首次应用（图6），该喷射混合器专门用于易于结垢的有机合成。以4 4'-联吡啶和溴乙酸乙酯形成季胺的反应作为模型反应（方案10）。实验结果表明，该固体形成反应可连续操作8小时，产率为75％，该值与间歇操作的性能相当。该工作首次描述了具有可接受的反应器效率的强烈污垢倾向反应的连续操作。在相同条件下，“正常”微混合器或其他微结构反应器将在几分钟内堵塞。撞击式喷射混合器防止了这种情况的发生，并且在垂直布置中，也可以使用具有合适尺寸的直管以实现更长的停留时间操作。通过该反应器配置，可以运行更多数量的固体敏感过程。

方案10. 由4 4'-联吡啶合成季胺盐

已经公布了几项应用微喷射混合器的专利（图5）。通过颜料的沉淀可以在该反应器中生产具有非常窄的粒度分布的细颗粒。因此，将原料颜料溶解在浓硫酸中并泵送通过微喷射混合器的喷嘴（例如，压力= 50 bar），同时通过第二喷嘴以相同的压力泵入水。在混合室中的射流碰撞之后产生的悬浮液通过空气射流从反应器中进行，并且可以使用标准程序分离所产生的颜料。使用四面体酞菁原色素，显示比表面积从约 13增加到约29 m

2

·g

-1

，平均粒径从34 nm减少到26 nm。根据自身需要，液体的压力可以增加到3800 bar。

3 催化反应

Schwesinger等人研究了在微结构反应器中Suzuki反应（均相和非均相）催化液相反应的罕见实例，他们介绍了在溶解了的Pd催化剂存在下，3-溴苯甲醛与4-氟苯基硼酸的转化（方案11）。图10显示，与常规模式相比，通过应用微混合器/停留时间模块组合，可以在连续操作下使收率从50％增加到90％。

方案11. 微混合器/停留时间模块组合中的Suzuki反应的实例

图10.Suzuki反应将实验室反应器的产率（Y）与微混合器/停留时间

模块组合进行比较

最近，Greenway，Skelton及其同事研究了这种反应的异构版本，他们使用了通道宽度为300 mm，深度为115 mm的微结构硼硅酸盐玻璃。使用1.8%Pd/SiO 2作为催化剂，以悬浮液的形式带到微结构表面；通过加热至100℃保温1小时实现粘合。选择4-溴苄腈和苯基硼酸的反应作为模型反应（方案12）。通过电渗透实现液体转运，苯硼酸溶液的流动是连续的，并且每隔一段时间注入溴苯腈溶液。在优化该程序之后，实现的产率比通过常规分批方法获得的产率高10％。

方案12. 微结构反应器中非均相催化的Suzuki反应实例

威尔逊等人介绍了微结构反应器中酸性醇的非均相催化脱水，其通过光刻和玻璃的化学蚀刻制备。由聚二甲基硅氧烷制成的盖板既作为热源又作为所用催化剂（硫酸化氧化锆）的载体。他们研究了在155-160℃下1-己醇向己烯的脱水（方案13），液体运输是通过注射泵实现的。记录的转化率为85-95％，未检测到副产物。这与常规反应器实现的30％转化率相比是有改善的。

方案13. 在微结构反应器中脱水1-己醇

Wan等人最近报道了在微通道中的钛硅沸石1（TS-1）涂层上的一系列氧化反应

[173-175]

。二氧化硅蚀刻的通道宽500或1000 mm，深度为250 mm，长度为33 mm的TS-1晶体的生长发生在开放结构中，其表面最初用3-（三甲氧基甲硅烷基）丙基硫醇处理以改善TS-1的粘附。在TS-1晶种沉积后，进行水热反应。这导致出现均匀的3 mm厚的催化剂涂层。然后研究1-戊烯与过氧化氢的环氧化（方案14）。作者发现，由于催化剂浓度较高，增加表面积与体积比（通过用500 mm通道替换1000 mm通道）使产量大约翻倍。其缺点是在连续操作超过100小时后发生催化剂失活，即使在空气中煅烧后也不能逆转。

方案14. 在微结构反应器中，在TS-1上用过氧化氢对1-戊烯进行环氧化

Haswell，Fletcher及其同事的研究所证明，有机金属反应也可以在微结构反应器中进行，效率高于间歇反应器，他们通过4-溴苯酚的反应来研究Kumada-Corriu反应。在Merrifield树脂固化的salen型镍配合物A（方案15）存在下，用苯基溴化镁，将小颗粒形式的颗粒装入1-2 mm直径的毛细管中；然后将试剂泵送通过这些微结构。通过动力学测量确定反应速率常数，与常规间歇式反应器相比，微通道中的连续流动速率增加了导致产生显著大的因子3.4×10

3

。换句话说，在间歇式反应器中，在24小时内获得的产率可以在微通道中几分钟内实现。该效果被解释为通过微结构的高压引起的，其将试剂更深地推入树脂的孔中，因此达到比常规方法更多的催化位点。

方案15. 使用固定化salen型镍配合物作为催化剂的微结构反应器中

的Kumada-Corriu反应的实例

De Bellefon及其同事通过研究两相体系中的异构化，引入了多相体系中均相催化反应的高通量筛选（HTS）的新概念（图11）。将有机相基质和水连续泵入叉指式混合器（IMM）中，并在流过停留时间模块后进行分析。催化剂溶液通过商业阀脉冲注入。在微混合器中进行完全混合，停留时间为10

-2

s，催化剂量为1 mol就足够了。如果催化剂由于其合成困难而仅以少量可用，则该技术特别有利。例如，从催化剂库中发现了RhCl

3

-（m-磺酸基苯基）-膦（TPPTS）催化剂，其催化1-己烯-3-醇异构化为所需的乙基丙基酮，转化率为53％（方案16））。

方案16. 使用RhCl

3

/TPPTS催化剂使1-己烯-3-醇异构化

图11. 使用叉指式混合器对均相催化剂进行高通量筛选的装置

在下期的文章中，内容会更加落地

将介绍在卤化、硝化、气液等反应体系中

微反应器的应用

并透过相关案例和理论基础

探讨其优势与不足

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