套细胞性淋巴瘤的最好治疗方法（套细胞淋巴瘤诊治进展）
套细胞性淋巴瘤的最好治疗方法（套细胞淋巴瘤诊治进展）叉头蛋白M1（forkhead box protein M1，FoxM1）是一种促癌转录因子，参与肿瘤细胞的增殖、血管生成、侵袭和转移。Guo等[5]发现FoxM1是MCL治疗的靶点之一，在50例初治MCL患者标本中发现FoxM1表达率为82.3%，且FoxM1抑制剂能较广泛地抑制MCL细胞株生长，其在MCL患者中的治疗价值值得进一步研究。dependent kinases 4，CDK4）异常活化。Heine等[4]研究发现，MCL中存在对硼替佐米耐药的细胞株，而奥利司他和MLN4924对这种细胞株治疗有效，原因在于NOXA在奥利司他和MLN4924这两种药物作用下被泛素化降解，稳定性被破坏。1 套细胞淋巴瘤的基础研究MCL多发生t(11；14)易位，将CCND1融合基因并入免疫球蛋白重链（immunoglobulin heavy chain，IgH）基因座，致cyclin D1过表达，延
套细胞淋巴瘤诊治进展郭莉，杨顺娥（新疆医科大学附属肿瘤医院 淋巴瘤科，乌鲁木齐 830000）
【摘要】 套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）属于B细胞源性侵袭性非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL），具有特征性染色体易位t(11；14)，可导致细胞周期蛋白D1过表达，临床特征表现为病变广泛播散，10%～15%的患者呈现惰性、慢性病程。MCL好发于中老年男性，占成人NHL的6%～8%，中位生存期为3～5年。本文对近年来MCL的诊断和治疗做一综述，供临床参考。
【关键词】 套细胞淋巴瘤；诊断；治疗
套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是起源于淋巴结套区的B细胞淋巴瘤，世界卫生组织（Word Health Organization，WHO）淋巴瘤分类将MCL定义为侵袭性淋巴瘤，是一种独特的淋巴瘤亚型[1]。MCL约占非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）发病率的3%～10%，好发于中老年人，中位发病年龄为67岁，男性多见[2]。MCL具有特征性染色体易位t(11；14)，可导致细胞周期蛋白D1（cyclin D1）过表达，以淋巴结起病常见，初诊时多为Ⅳ期，胃肠道、脾脏、骨髓受侵多见[3]，临床病程多呈侵袭性，且预后差。采用传统化疗方法进行初始治疗虽缓解率高，但常出现早期复发，中位生存期为3～5年。10%～15%的MCL患者呈现惰性、慢性病程[1]。本文将从MCL的基础研究、诊断、治疗及相关进展进行阐述。
1 套细胞淋巴瘤的基础研究
MCL多发生t(11；14)易位，将CCND1融合基因并入免疫球蛋白重链（immunoglobulin heavy chain，
IgH）基因座，致cyclin D1过表达，延续了NOXA的稳定性，且导致细胞周期蛋白依赖性激酶4（cyclin
dependent kinases 4，CDK4）异常活化。Heine等[4]研究发现，MCL中存在对硼替佐米耐药的细胞株，而奥利司他和MLN4924对这种细胞株治疗有效，原因在于NOXA在奥利司他和MLN4924这两种药物作用下被泛素化降解，稳定性被破坏。
叉头蛋白M1（forkhead box protein M1，FoxM1）是一种促癌转录因子，参与肿瘤细胞的增殖、血管生成、侵袭和转移。Guo等[5]发现FoxM1是MCL治疗的靶点之一，在50例初治MCL患者标本中发现FoxM1表达率为82.3%，且FoxM1抑制剂能较广泛地抑制MCL细胞株生长，其在MCL患者中的治疗价值值得进一步研究。
Eskelund等研究了MCL患者标本二代测序结果中易突变的基因（即：CCND1、atM、KMT2D、TP53、NOTCH1、NOTCH2、BIRC3和WHSC1），单变量分析显示TP53突变提示预后不良；多变量分析显示TP53和NOTCH1均与不良预后相关，患者的总生存（overall survival，OS）和无进展生存（progression free survival，PFS）时间均显著缩短。
Mg2 依赖性蛋白磷酸酶1δ（protein phosphatase magnesium-dependent 1δ，PPM1D）是抑制P53的癌蛋白，或可成为MCL的治疗靶点。MCL细胞中PPM1D信使RNA水平高于正常B淋巴细胞，PPM1D抑制剂GSK2830371利用P53介导的信号发生转导，导致MCL细胞死亡，增加MCL细胞对硼替佐米和多柔比星的敏感性。
黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤易位蛋白1（mucosa-associated lymphoma translocation 1，MALT1）由黏膜相关淋巴瘤易位基因1翻译生成，是一种受体介导的核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号通路的激活成分。Jiang等[6]研究显示，存在NF-κB信号通路活化的MCL细胞株多发生伊布替尼耐药，且这类细胞株中存在MALT1蛋白异构。有研究发现，小鼠MCL模型中敲低MALT1后肿瘤生长显著被抑制，MALT1蛋白受到抑制后MYC基因表达下调。进一步探究MALT1蛋白的免疫学功能有助于MCL的治疗。
2 套细胞淋巴瘤的诊断与鉴别诊断
2.1 MCL的诊断 MCL的诊断需要通过组织活检，结合临床表现、形态学、免疫组化检测，甚至需要联合遗传学检测才能做出准确判断。
典型MCL由形态单一的小至中等大小淋巴细胞构成，按细胞形态可分为经典型、母细胞样型和多形性变型，其中母细胞样型和多形性变型是MCL的侵袭性亚型。其中母细胞样型细胞特点类似淋巴母细胞淋巴瘤，多形性变型细胞形态特点类似弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）[7]。
MCL的免疫组化特征为CD5、B细胞淋巴瘤因子-2（B cell lymphoma 2，Bcl-2）、cyclin D1、CD20
阳性，CD10、CD23和B细胞淋巴瘤因子-6（B cell lymphoma 6，Bcl-6）阴性[8]。如CD5或cyclin D1阴性，则需通过基因检测进一步确诊。t(11；14)(q13；q32)易位在MCL中较为普遍，由此产生CCND1，从而导致cyclin D1异常高表达[9]。少数cyclin D1阴性的MCL患者cyclin D2、cyclin D3异常表达。如cyclin D1阴性，上述基因未发生易位，但表现为MCL的病理形态，则需检测SOX11。对于此类MCL患者，SOX11阳性对于确诊尤为重要[10]。最新研究报道，MCL中罕见存在MYC重排，具有CCND1和MYC“双打击”特征[11]。在MCL患者的临床诊断中，需进行血液和骨髓检查、全身计算机体层摄影（computerized tomography，CT）或正电子发射体层成像（positron emission tomography，PET）-CT等全面检查，有症状者需行内镜检查，母细胞样型MCL建议检查脑脊液，排除中枢神经系统受累，以明确分期。
2.2 MCL的鉴别诊断 MCL预后差，鉴别诊断尤为重要，特别需要与滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）、小淋巴细胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，SLL）/慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）、边缘带淋巴瘤（marginalzone lymphoma，MZL）、DLBCL和LBL等相鉴别[12]。①FL：瘤细胞cyclin D1和CD5阴性，Bcl-6和CD10阳性；②SLL/CLL：对于CD23阳性的MCL，需结合CCND1、cyclin D1、t(11；14)及SOX11鉴别[13]；
③MZL：CD5、CD10、CD23、cyclin D1和Bcl-6阴性，瘤细胞CD20和CD79a阳性；④LBL：同母细胞样型MCL相鉴别，CD5和cyclin D1在母细胞样型MCL中呈阳性表达，TdT和CD34在LBL中呈阳性表达；⑤DLBCL：同多形性变型MCL相鉴别，形态学相似，需借助CD5、cyclin D1和SOX11基因检测进一步确诊[14]。
2.3 预后指标 欧洲MCL工作组制定的MCL国际预后指数（mantle cell lymphoma international prognostic index，MIPI）[15]，包括患者年龄、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、白细胞计数和美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分四项指标，依据分值由高至低分为高危组（6～11分）、中危组（4～5分）和低危组（0～3分），三组OS时间依次为未达到、51个月、29个月[15]。MIPI评分临床应用方便，但肿瘤生物学特性未包含在内。独立于MIPI评分的生物学指标Ki-67体现了细胞增殖情况，对患者预后评判具有重要价值（临界值为30%）[16]。临床更多应用MIPI评分联合Ki-67对MCL患者进行风险评估。微小残留病（minimal residual disease，MRD）已被证明与MCL相关，以评估缓解的质量和预测复发。
3 套细胞淋巴瘤的治疗
3.1 一线治疗
3.1.1 初诊惰性MCL患者的治疗选择 对于早期无症状的惰性MCL患者，符合下述5种特征者可以选择观察等待：①Ki-67＜30%；②最大肿瘤直径＜3 cm；③LDH和β2微球蛋白正常；④无B症状；⑤组织学上无母细胞样型和多形性变型表现[17]。不列颠哥伦比亚癌症研究中心报道了440例初诊MCL患者，确诊至初次治疗的平均等待时间为35个月，结果证明延迟治疗的患者中位OS时间显著长于即刻治疗组（72.0个月∶52.5个月，P＝0.041）。这提示部分初诊的MCL患者选择观察等待，可减轻治疗痛苦，且不影响总体预后[18]。
3.1.2 体能状态好的年轻MCL患者的治疗选择 研究证明，高强度的一线MCL治疗可以一次性清除肿瘤细胞，减少复发和耐药细胞的产生。Romaguera等发表了对约100例MCL患者使用R-Hyper-CVAD方
案（利妥昔单抗联合大剂量环磷酰胺＋长春新碱＋多柔比星＋泼尼松）和R-MA方案（利妥昔单抗联合
甲氨蝶呤＋阿糖胞苷）交替治疗，10年数据良好：无事件生存时间为6.5年，OS时间为13.4年[19]。R-Hyper-CAVD/R-MA方案可以通过改善完全缓解（complete response，CR）和MRD的状态获得更深的缓解。但有研究提示该方案移植动员率低，39%～64%的患者因不良反应终止治疗，治疗相关髓系肿瘤的10年累积发病率为6.2%[20]。由于R-Hyper-AraC方案（利妥昔单抗联合大剂量阿糖胞苷）利于年轻患者，因此在自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）前，利用R-CHOP方案（利妥昔单抗联合环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋泼尼松）和R-Hyper-AraC方案交替治疗，12年随访数据显示约40%的MCL患者达到无进展生存（progression free survival，PFS）[21]。因为该方案不含甲氨蝶呤，患者化疗耐受性较好，所以作为一线方案被广泛使用。
LyMa试验旨在分析初治年轻MCL患者接受ASCT后使用利妥昔单抗维持（rituximab maintenance，RM）治疗效果[22]。299例入组患者（中位年龄为57岁）均给予4周期R-DHAP方案（利妥昔单抗联合地塞米松＋大剂量阿糖胞苷＋铂类）治疗，获得CR者通过R-BEAM方案（利妥昔单抗联合卡氮芥＋
依托泊苷＋阿糖胞苷＋美法仑）进行ASCT治疗，未获得CR、不确定的完全缓解（unconfirmed complete response，CRu）或PR患者继续4周期R-CHOP 方案2周后接受ASCT。完成ASCT后所有患者随机分配是否接受RM治疗，维持组患者每2个月输注1次利妥昔单抗，共治疗3年，至患者出现复发、进展、严重感染等，甚至死亡。257例接受ASCT患者中有240例按照1∶1随机分为RM组和非RM组（每组各120例），结果显示，RM组患者无事件生存（event-free survival，EFS）、PFS和OS时间均延长。年轻MCL患者经R-DHAP方案诱导后进行ASCT并接受RM治疗可考虑作为标准治疗方案。
美国得克萨斯州MD安德森癌症研究中心进行了一项Ⅱ期临床试验[22]，该研究分为2个阶段，第一阶段为R-I方案（利妥昔单抗＋依鲁替尼）诱导治疗≤12个疗程，第二阶段为R-Hyper-CVAD/MA方案强化治疗。50例初治年轻MCL患者入组，ECOG评分为0～1分。第一阶段治疗达CR患者强化化疗2个周期，第一阶段治疗达PD或疾病稳定（stable disease，SD）患者强化化疗获得CR后巩固2～4个周期，治疗结束。截至报道时，通过可评估患者的试验数据，完成诱导治疗的患者均有效且CR率为72%，完成第二阶段治疗的患者CR率为100%。这一研究结果可观，即提供了新的治疗方法，也值得进一步拓展研究。
目前，一线强化疗方案联合ASCT虽然可以显著延长MCL患者复发时间，但MCL仍被认为是不可治愈的疾病，更好的一线治疗方案仍有待探索。
3.1.3 老年MCL患者的治疗选择 MCL的中位诊断
年龄为65岁。对于老年患者，治疗方案和目的应根据危险因素调整。BR方案（利妥昔单抗＋苯达莫司汀）和R-CHOP方案均可用于老年MCL患者。有研究表明采用BR方案治疗的患者CR率显著高于采用R-CHOP方案治疗的患者（40%∶30%，P＝0.021），但二者OS差异无统计学意义，BR组患者3～4级白细胞减少和感染发生率均显著降低[23]。另有研究显示CVP方案（环磷酰胺＋长春新碱＋泼尼松）疗效劣于CHOP方案，甚至弱于苯丁酸氮芥[24]，因此不推荐CVP方案作为一线治疗。
研究表明，R-BAC方案（利妥昔单抗＋苯达莫司汀＋阿糖胞苷800 mg/m2连续3 d）的疗效可观，但3～4级血液学不良反应和治疗相关感染率高[25]。因此，Visco等[26]开展的Ⅱ期临床试验提出R-BAC 500方案（阿糖胞苷500 mg/m2，第2～4天）。57例MCL患者入组，中位年龄为71岁，治疗4～6个周期。结果显示患者ORR为96%，CR率为93%，51%的患者达到骨髓MRD阴性。无维持治疗下2年PFS率为81%，OS率为85%，且血液学不良反应减少，因此，减低阿糖胞苷剂量是老年MCL患者一线治疗相对安全且高效的选择。
硼替佐米是临床常用的蛋白酶体抑制剂，可通过抑制细胞增殖发挥抗肿瘤作用，其选择性作用于泛素蛋白酶体途径从而降解细胞内蛋白质。Chang等针对30例MCL患者开展了一项研究，其中中高危患者居多，中位年龄为61岁。给予6周期VCR-CVAD方案（硼替佐米＋利妥昔单抗＋环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋地塞米松），获得PR的患者接受利妥昔单抗巩固和RM治疗。截至报道时，中位随访时间达7.8年的20例患者中仍有15例为缓解状态，且疗效与年龄是否＞60岁无关，此研究结果缓解率持续时间较强化疗联合ASCT更长。加入硼替佐米方案可以提高10%患者的3年PFS率和OS率，疗效甚至可与其他更密集型治疗方案媲美[27]。浙江大学医学院的一项Ⅲ期临床研究入组了121例无法进行干细胞移植的东亚MCL患者，分析CHOP方案中的长春新碱被硼替佐米替代后疗效能否提高。结果显示，采用含硼替佐米治疗方案的患者中位PFS时间由13.9个月延长至28.6个月，CR率提高16%，CR维持时间为30个月[28]，不良反应可控。
总体来说，年龄是MCL预后的重要分层条件，如何进一步研发更加高效低毒的新药或新的治疗方案是目前亟待解决的问题。
3.2 复发/难治性MCL的治疗 北欧淋巴瘤工作组（NCT02460276）临床研究首次发表了关于利妥昔单抗联合来那度胺和伊布替尼治疗复发/难治性MCL的结果。研究入组50例患者，中位随访时间为7个月，其中29例可评估疗效，ORR为88%，CR率为64%，MRD结果阴性者达54%。TP53有无突变对PFS和治疗反应均无影响，且不良反应轻。美国MCL004研究显示，对于伊布替尼耐受性差或治疗失败的复发/难治性MCL，来那度胺治疗有效[29]。
有研究提出利妥昔单抗与伊布替尼联用时其抗肿瘤作用减弱，与来那度胺联用时其抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）增强。Wang等[30]研究显示，接受利妥昔单抗联合来那度胺治疗的44例复发/难治性MCL患者ORR为57%，PR率为20%，CR率为36%，中位PFS时间为11.1个月，中位OS时间为24.3个月，且不良反应可以耐受，利妥昔单抗联合来那度胺治疗MCL在临床中有一定的应用价值。
4 治疗套细胞淋巴瘤的新型药物
布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）是B细胞受体（B cell receptor，BCR）信号通路中的一种关键酶，抑制BTK即可抑制B细胞生长及其功能。已上市用于B细胞淋巴瘤治疗的伊布替尼即属于小分子BTK抑制剂。zanubrutinib是另一种强效、高选择性的口服BTK抑制剂，基础研究中，该药物在药物动力学和药效活性方面体现优势。
Song等[31]分析了zanubrutinib治疗复发/难治性MCL的效果和不良反应，zanubrutinib 160 mg口服至病情进展或出现不可耐受的不良反应。86例入组患者中仅1例未评估，结果显示ORR为84%，CR率为59%，PD率为16%。治疗期间出现的不良事件（treatment emergent adverse event，TEAE）多为血细胞减少、上呼吸道感染、皮疹。个别患者因感染、肺部炎症及间质病变停药。zanubrutinib在这项Ⅱ期研究中显示出较佳的肿瘤抑制作用，患者一般可以耐受，是MCL新的治疗药物。
venetoclax是FDA批准的首个Bcl-2小分子抑制剂，Bcl-2是细胞凋亡中的关键调节因子。Davids等[32]报道了复发/难治性NHL患者长期口服venetoclax的疗效，106例入组患者中，28例MCL患者2年PFS率为30%，CR率为83%，PR率为14%，严重不良事件（serious adverse event，SAE）发生率低。结果显示该药物可以改善MCL患者的生存。
嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）免疫疗法是将患者的T淋巴细胞分离出来，采用基因工程技术给T细胞添加肿瘤细胞的抗原并激活，加工过的T细胞抗肿瘤活性明显增强，体外扩增后回输给患者。携带特殊抗原的T淋巴细胞特异性攻击人体肿瘤细胞并将其摧毁，目前CAR-T免疫疗法多用于治疗血液系统肿瘤。2019年美国临床肿瘤学会年会上Wang等[33]报道9例复发/难治性MCL患者经CAR-T治疗的ORR为78%，该研究入组患者虽少，但患者均口服伊布替尼，并使用过中位5种治疗方案。淋巴瘤的CAR-T治疗中CD19靶点应用广泛，针对CD19不表达或对此靶点CAR-T治疗无效的患者，Qin等[34]将构建的靶向B细胞激活因子受体的CAR-T用于动物实验并取得了良好的疗效，期待临床研究结果发布。
其他新药研究，如特异性CDK4/6抑制剂palbociclib、PI3Kd激酶抑制剂INCB050465、酪氨酸激酶Syk的选择性抑制剂entospletinib（GS-9973）等，在MCL的治疗中均体现了较好的疗效。
5 总结
MCL兼具侵袭性和惰性淋巴瘤的双重特点，患者预后差，治疗后复发率和病死率高。近年来，新药的出现使得MCL联合治疗从单一化疗药物发展为化疗药物联合靶向药物，或靶向药物相互联合，并获得了较好的疗效。随着现代医学的发展对肿瘤认识和对MCL研究的深入以及新药的研发，相信更多MCL患者将从多药多方案联合使用中获益。
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