免疫球蛋白保胎成功率（免疫相关不良妊娠答疑解惑36）

免疫球蛋白保胎成功率（免疫相关不良妊娠答疑解惑36）朱凤丽（山东省菏泽市牡丹区妇幼保健院）杜丽荣（河北生殖医院）陈西平（湖南省岳阳市妇幼保健院）姚 军（广西桂林医学院附属医院）王海燕（浙江湖州市妇幼保健院）

作者：

刘振华（河北保定解放军252医院）

邓晓惠（山东大学齐鲁医院）

刘湘源（北京大学第三医院）

陈西平（湖南省岳阳市妇幼保健院）

姚 军（广西桂林医学院附属医院）

王海燕（浙江湖州市妇幼保健院）

杜丽荣（河北生殖医院）

朱凤丽（山东省菏泽市牡丹区妇幼保健院）

1.什么是受精卵着床？

答：受精卵着床是指受精后第6~7日晚期囊胚透明带消失后逐渐埋入并被子宫内膜覆盖的过程，也称为受精卵植入。见下图。

2.受精卵着床有哪几个过程？

答：受精卵着床需要经过定位、黏附和侵入3个过程，见下图。定位是指着床前透明带消失，晚期囊胚以其内细胞团端接触子宫内膜，着床部位多在子宫后壁上部；黏附是指晚期囊胚黏附在子宫内膜后，囊胚表面滋养细胞开始分化为两层，外层为合体滋养细胞层，内层为细胞滋养细胞层；侵入是指合体滋养细胞分泌蛋白溶解酶，溶解子宫内膜细胞、间质及血管，囊胚完全埋入子宫内膜中且被内膜覆盖。

3.受精卵着床必须具备的条件有哪些？

答：受精卵着床必须具备的条件有：①透明带消失；②囊胚细胞滋养细胞分化出合体滋养细胞；③囊胚和子宫内膜同步发育且功能协调；④孕妇体内分泌足量的雌激素和孕酮，子宫有一个极短的敏感期允许受精卵着床。此外，由受精后24小时的受精卵产生的早孕因子能抑制母体淋巴细胞活性，防止囊胚被母体排斥，并发现环磷酸腺苷（cAMP）能促使子宫组织合成DNA，有利于受精卵着床。

4.什么是着床窗？

答：子宫内膜允许囊胚的着床仅发生在一个限定的时期内，正常28d月经周期的第20~24天，即排卵后的6~10天， LH峰后的第7~11天。这段时间被称为“着床窗”，又称“种植窗”。

5.受精卵形成后就马上着床吗？

答：不是的。受精卵着床前经历发育、卵裂、脱透明带等过程，才最终具备了在子宫内膜植入着床的能力。着床开始于受精后第5~6天，于第11~12天完成。

6.受精卵着床后子宫内膜有什么变化？

答：受精卵着床后，子宫内膜迅速发生蜕膜变，致密层蜕膜样细胞增大变成蜕膜细胞。按蜕膜与囊胚的部位关系，将蜕膜分为3部分：①底蜕膜；②包蜕膜；③真蜕膜。

7.受精卵的着床部位在哪儿？

答：囊胚植入的部位通常是在子宫体部或底部的内膜中，多见于后壁。若植入部位接近子宫颈部，在此形成的胎盘，称为前置胎盘，多在妊娠晚期或临产时发生无诱因的无痛性反复阴道流血。分娩时会阻塞产道，导致胎儿娩出困难及胎盘早期剥离出血，造成难产。若囊胚植入在子宫体腔以外的任何其他部位称为异位妊娠或宫外孕。异位妊娠常发生在输卵管，偶见于子宫阔韧带、肠系膜、子宫直肠陷窝、腹膜、卵巢表面，也有报道过肝植入。异位妊娠是妇产科常见急腹症，可引起输卵管破裂和大出血，危及母体生命。

8.什么是反复着床失败？

答：反复种植失败（RIF）的定义尚无统一标准：Coughlan等将反复种植失败定义为连续3次及以上鲜胚移植或者冻胚移植，至少移植4个优质胚胎，年龄＜40岁，未获得临床妊娠者。Tan等将连续2~6个体外受精-胚胎移植（IVF-ET）周期，移植10个以上优质胚胎仍未妊娠称为反复种植失败。根据现有文献及专家意见，将反复胚胎种植失败定义为：连续两次及以上的试管婴儿周期（IVF、ICSI）或者冷冻胚胎移植周期，累计移植优质卵裂期胚胎≥4个，或者囊胚≥2个，未获得临床妊娠者。

9.反复着床失败的原因是什么？

答：1)胚胎因素: 胚胎因素是决定移植成功与否的重要因素。染色体数目或结构异常，基因异常及胚胎发育潜能等均是影响胚胎质量的重要因素。

2)影响子宫内膜容受性的因素：目前认为2/3反复着床失败的原因是子宫内膜容受性不足，子宫内膜厚度和病变、内膜和内膜下血流、内膜因子表达、输卵管积水，甚至血雌、孕激素水平都会影响子宫内膜容受性。

3)免疫因素：自身免疫异常，同种免疫异常；

4)血栓前状态；

5)其他因素：胚胎培养、移植技术、心理因素、母体基础疾病、肥胖、吸烟等。

10.移植后胚胎着床有什么症状吗？

答：胚胎仅为细胞团，着床时不会刺激患者产生明显感觉。建议患者放松心情，勿过度寻找着床时的感觉，如果引起紧张情绪，反而不利于胚胎着床。

11.移植后胚胎多久可以着床？

答：如果移植第3天胚胎一般是移植后3~4天着床，通常不超过7天。如果是移植囊胚一般是移植后1~3天着床。

12.不着床的胚胎去哪儿了？

答： 胚胎是肉眼看不到的，是非常非常小的细胞团，并且是继续分裂、发育的，如果胚胎没有着床，就会凋亡或萎缩了，成为没有用的废细胞，之后被机体吸收，或者随着宫腔分泌物，从阴道排出体外。

13. 胚胎着床后出现生化是啥意思？

答：指发生在妊娠5周内的早期流产，血中可检测到HCG升高，大于25mlU/mL或尿妊娠试验阳性，但超声看不到孕囊，又被称为亚临床流产。生化妊娠主要针对的是HCG值的改变来提出的，而囊胚形态的发育主要指胚胎发育之前的状态。HCG产生于合体滋养层，而合体滋养层产生于妊娠第5天，但这一时间段受精卵并未与子宫内膜接触，我们并不能在母体血液中测得HCG，而尿液中因为含量也极少，早孕试纸并不能检测到。直到受精后的8~10天，囊胚与子宫内膜深入接触，并产生滋养层陷窝，逐渐与母体血窦融合，这时才能在母体血液中检测到少量的HCG，而通过早孕试纸往往不能检测到。当妊娠第13天，初级绒毛膜产生时，HCG分泌量明显增多，这时候在尿液及血液中就会检测到明显升高的HCG。

14.怎么才能知道胚胎着床了？

答：受精卵着床发生在受精后的6~7天，这个时候大多数母体没有特别明显的反应，少数女性阴道会有一些红色或粉红色的血迹，这就叫做着床出血。这个症状不是每个人都有的，所以它并不是明显的怀孕征兆。受精卵着床后的3~4天(也就是排卵期后的第10天以后)，用孕试纸可测出弱阳性，或抽血查血HCG出现升高，这就意味着怀孕迈出了成功的第一步。如果受精卵着床失败就表示没有怀孕，没有怀孕就会正常的循环生理周期，即会正常的来例假。一些比较敏感的女性受精卵成功着床乳房还会出现胀痛的感觉，但是这是根据个人的体质来决定的，并不是每一个人都有。有些人在受孕之后的前几周，就开始了觉得想吐或反胃，反胃的症状不仅限于早上。有些孕妇可能整天、整夜都觉得恶心想吐。

15.不着床会马上出血吗？

答：如果受精卵没有正常着床，大部分女性没有什么症状，有少部分的人会出现阴道的出血，排出的东西里会有灰白色的物质流出。但是，受精卵着床失败不会马上有出血，而是过几天，已经增厚的子宫内膜才会剥落出血，形成月经。

16.受精卵如果不能成功着床，能存活多长时间?

答：着床开始于受精后第6~7天，于第11~12天完成。如果受精卵在子宫内没有着床，一般几个小时以后就会萎缩，失去活性。

17.移植后需要长期卧床吗？

答：研究表明，移植后的48小时内要保证好好休息，在之后的时间里无需长期卧床，因为会造成便秘，且不利于子宫的血液循环，还会进一步影响宫腔血液的灌注，还有可能会影响药物的吸收，从而不利于胚胎着床。当然，有些情况如孕期出现宫颈机能不全（宫颈口松弛）或过早胎膜早破，卧床休息对保胎可能有帮助。

18.试管婴儿移植后胚胎会掉出来吗？

答：不会的。很多患者都有这样的疑惑，认为试管婴儿移植后站起来胚胎会掉出来，在胚胎移植时，生殖医生将移植管的外管置入宫腔的合适位置，然后实验室的胚胎学家用连着注射器的移植管的内芯将微量营养液及胚胎吸起，顺着移植外管的管腔把内芯置入宫腔的合适位置，再推入胚胎及营养液。一般情况下，移植术后的3~5天，胚胎会在宫腔内找到适合自己种植的“土壤”完成着床。无论是平躺还是站立，都不会影响它的运动轨迹。所以放心，在宫腔中胚胎既不会自己跑掉，也不会流出来。在移植后可正常生活，只要注意避免剧烈运动及过度劳累即可。

19.试管婴儿移植后会随着尿液排出吗？

答：不会。众所周知，尿道和阴道是两个完全不同的通道，小便时尿液由尿道流出，是不会影响到胚胎的。

20.移植后胚胎会游动吗？

答：做胚胎移植时，实验室人员把养在营养液中的胚胎吸进连着注射器的移植管的内芯里，然后注入到子宫腔内合适的位置。由于连同胚胎吸进导管的营养液份量很少，约30ul(1ml=1000ul)，所以，当营养液与胚胎被推送到宫腔后，不会因为重力作用而掉下来，但是，移植后的胚胎在子宫内膜表面会不停游走直到找到它认为最舒适的环境（如果子宫环境不好，胚胎可能还会游走到输卵管），然后牢牢地粘附在其表面并扎根发芽。它并不会随着你的一声咳嗽，一个喷嚏就掉出来。一般移植后3~5天胚胎完成着床的过程。

21.做试管婴儿会出现宫外孕吗？

答：据医学资料统计，宫外孕在试管婴儿孕妇的发生率约2.4%～8％。而做试管婴儿，宫内及宫外同时妊娠发生率为0.675％，经手术清除宫外孕病灶及保胎治疗，大部分宫内妊娠可继续下去。当出现面色苍白、剧烈腹痛等不适时，需怀疑宫外孕，请及时到医院就诊。

22.胚胎因素对反复着床失败有哪些影响？

答：影响胚胎的因素有：

①父母遗传物质异常：包括染色体易位、镶嵌、反转、重复和缺失。大量的证据显示，父方或母方的染色体异常在体外受精一胚胎移植发生反复着床失败的病因学方面起着重要的作用。

②卵子和精子质量差：当卵巢功能低下或者卵巢对药物反应较差时，获得卵子数目少，不成熟卵子的比例增高，受精率和胚胎利用率都会降低。同时卵子质量也可能是影响胚胎种植的原因之一。精子质量同样影响胚胎发育情况。精子DNA损伤与胚胎发育差相关，精子DNA碎片与反复着床失败和复发性流产风险增加相关联。

③胚胎异常：主要是非整倍体。即使夫妻双方染色体检查都正常，其配子结合生成胚胎仍有很大比例发生染色体异常，导致胚胎无法进一步发育，着床失败。

④透明带硬化：透明带在精子结合、顶体反应的诱导和促进精卵融合方面起到重要的作用，其在受精后变硬从而防止多精受精并保持种植前胚胎的完整性。但增厚的透明带与低的种植率有关。当囊胚孵出时，增厚的透明带导致囊胚孵出失败，胚胎无法种植。

⑤胚胎培养和移植技术差：高质量标准化的培养基是胚胎移植成功的基础。不充分的培养环境会直接或间接导致反复着床失败。培养体系中不优化成分能够导致胚胎发育受损。移植过程中若动作粗暴，导致子宫收缩、内膜创伤，或移植管尖部带入血液或者黏液，都会影响胚胎种植成功。

23.子宫因素对反复着床失败有哪些影响？

答：大量资料显示，种植失败中2/3的原因是子宫内膜容受性异常导致。子宫内膜容受性的影响因素包括子宫内膜形态异常、胚胎着床相关细胞因子、血栓形成倾向、免疫因素等。重点介绍一下前两者：

1）子宫内膜形态异常：

• 先天性的子宫发育异常:在一定程度上会影响子宫内膜的形态，进而影响子宫内膜容受性。如苗勒氏管融合异常造成的弓形子宫、双子宫、双角子宫及单角子宫；纵隔退化缺陷造成的子宫完全纵隔和不全纵隔。系统性回顾研究，其中弓形子宫和双子宫可能与不孕关系不大，而双角子宫、单角子宫及纵隔退化缺陷可能影响子宫内膜形态，进而影响子宫内膜容受性。
• 后天获得性子宫内膜病变:后天病变也会改变子宫内膜形态，进而影响子宫内膜容受性。例如子宫内膜炎、宫腔粘连、子宫黏膜下肌瘤、子宫腺肌瘤/子宫腺肌症、直径大于5cm子宫肌瘤、子宫内膜增生、子宫内膜息肉等，影响胚胎种植位点及宫腔环境而致不良妊娠结局。由于各类妇科炎症导致的子宫内膜炎的患者子宫内膜容受性显著下降，而随后产生的宫腔粘连导致宫腔结构改变，内膜厚度变薄，更会改变子宫内膜的容受性。最新的系统回顾荟萃分析提示，当内膜厚度<7mm时移植妊娠率显著降低。子宫肌瘤尤其是黏膜下肌瘤及腺肌瘤，与子宫内膜容受性间也存在很大关系，这些病变在改变子宫内膜的形态结构的同时，也改变了内膜的功能及细胞分子组成，进而影响子宫内膜容受性。

2）胚胎着床相关细胞因子的缺失：越来越多的研究表明，细胞因子与生殖系统有极其密切的关系，子宫内膜容受性降低可能与相关细胞因子缺失有关。

• 血管生成相关细胞因子下调:胚胎着床过程中与子宫内膜相互识别，丰富的血管生成是胚胎着床的物质基础。目前的研究认为，子宫内膜下血流越丰富，子宫内膜容受性越好。血管内皮生长因子( vascular endothelial growth factor，VEGF)是第一个被发现的一种组织特异性的血管生成因子，可促进血管内皮细胞分裂，影响内皮细胞的生长和修复，有促进子宫内膜血管新生的作用，在子宫内膜容受性上发挥重要的作用。当血管内皮生长因子表达不足时，着床部位血管生成减少，导致早期绒毛生成不良，子宫内膜容受性下降。血管内皮生长因子相关细胞因子的缺失会影响子宫内膜容受性，从而影响胚胎种植结局。其他还有血管生成素(Ang)、血管紧张素系统(RAS)等，也通过调节血管生成和重建，在子宫内膜周期性变化和胚胎发育等过程中发挥作用，改变子内膜局部微环境从而改变子宫内膜容受性，影响胚胎种植。
• 细胞黏附因子表达缺乏:在种植时期子宫内膜缺乏特定整合素表达被认为是种植失败的一个原因。整合素属于细胞黏附分子家族中的重要一员，整合素于月经第20天左右开始表达，即相当于月经周期的分泌中期，这与“种植窗”的开启同步。体外受精-胚胎移植的反复着床失败患者中，“种植窗”期子宫内膜整合素表达明显减弱，可能是胚胎着床失败的原因之一。而前列腺素E2可通过上调整合素，参与调节子宫内膜容受性，进而影响胚胎的植入。这些因子表达的缺乏都会导致内膜容受性下降。

24.血栓形成倾向对反复着床失败有什么影响？

答：子宫内膜容受性与凝血机制有密切关系，目前的研究认为，子宫内膜下血流越丰富，子宫内膜容受性越好。血栓形成倾向会干扰子宫内膜血供，影响蜕膜形成，从而降低子宫内膜容受性、影响胚胎种植。所以，对于有血栓倾向者，容易发生胚胎种植失败。

25.输卵管积水及子宫内膜异位症对反复着床失败的影响？

答：输卵管积水中含有很多炎性物质，其返流至宫腔，对植入的胚胎有一定毒性，从而对胚胎活性造成不良影响；还可以改变内膜局部环境而影响胚胎种植，使着床窗口期的同源框基因、整合素、白血病抑制因子等内膜容受性相关因子表达下降。超声下可见的输卵管积水患者胚胎移植的着床率显著低于移植前对输卵管积水进行处理过的患者。子宫内膜异位症，尤其是中重度患者、在进行体外受精-胚胎移植助孕时，其着床率和妊娠率都是降低的。

26.心理因素对反复着床失败有哪些影响？

答：不孕症患者承受着自身、家庭及社会等多方面因素导致的心理压力，患者易出现紧张、焦虑、抑郁等多重心理情绪。随着体外受精-胚胎移植治疗开始，尤其是取卵前、移植前及等待妊娠结果时，患者的焦虑抑郁状态会更加明显。不良情绪可刺激下丘脑—垂体—肾上腺轴，引起促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)增加，使肾上腺皮质分泌大量皮质醇。皮质醇可延迟甚至抑制黄体生成素、卵泡刺激素及雌激素峰值的形成，从而降低子宫内膜容受性。负性情绪也会导致交感神经兴奋，促使儿茶酚胺类物质大量产生，引起子宫收缩，不利于胚胎着床。

27.免疫因素对反复着床失败有影响吗？

答：胚胎作为一种半异体抗原，在正常妊娠过程中可以免受母体的排斥反应，这与蜕膜组织中正常免疫微环境有关。在此期间，母体Th1型免疫反应被抑制，而Th2型免疫反应增强，是胚胎免受母体排斥的重要原因。反复着床失败患者中，Th1过度表达，Th1/Th2免疫应答失去平衡。Th1型细胞因子可引起自然杀伤细胞(NK细胞)的活化、浸润，诱发妊娠早期滋养细胞凋亡，降低胚胎活性，同时干扰滋养细胞的侵蚀，并抑制子宫内膜蜕膜化，导致胚胎着床失败。Th2型细胞因子可下调Th1的反应，从而诱导母体对胎儿产生免疫耐受。NK细胞也与反复着床失败有密切的关系，外周血NK细胞和子宫内NK细胞是在妊娠早期出现最多的淋巴细胞，在胚胎着床过程中发挥着重要的作用。此外，夫妻双方HLA抗原相似度高可能会导致反复着床失败，可能涉及Th1/Th2免疫应答之间的平衡。

28.反复着床失败患者应该怎么办？

答：对于反复着床失败的发生，目前认为是多因素交互作用的结果，有些原因是已知的，有些是未知的。我们曾对试管移植2次失败以上、经诊治后成功分娩的351例患者临床分析发现，82.05%的患者是多因素导致的，出现自身免疫合并同种免疫异常占20.23%( 71/351)，自身免疫合并凝血异常者占76.63%(269/351)，同种免疫合并凝血异常者占 57.26% (201/351)。因此，反复着床失败患者需要全面检查，找到所有的可能原因，针对这些因素进行个体化综合治疗，以达到成功妊娠的目的。总结起来，就是十六字方针“全面检查，严密监测，个体（化）治疗，综合治疗”。

29.反复着床失败患者应做哪些检查？

答：对于反复着床失败的患者，我们建议患者要全面检查，建议参照“湘源患友之家”微信公众号中的“帮助功能—科普手册—检查项目汇总表”进行。

30.为何反复着床失败患者需全面化验？

答:主要有如下 2 个方面的理由:

1）导致反复着床失败的原因很多，任何细微的因素均可能导致着床失败；

2）统计发现，同一个反复着床失败患者往往存在多方面的异常， 目前认为是多因素交互作用的结果，有些是导致失败的主要因素，有些是次要因素，如果把这些因素均予以解决，可能大大提高妊娠的成功率。

31.产科抗磷脂综合征会导致试管多次不着床吗？治疗后可自然怀孕吗？

答：产科抗磷脂综合征会导致试管多次不着床。我们对209例反复试管不着床、符合2017年刘氏诊断分类标准、并按抗磷脂综合征治疗成功患者的临床资料分析发现，其中符合2006年APS悉尼标准为8.61%(18/209)，符合Deepa非标准化产科抗磷脂综合征标准者占21.5% (45/209)。也就是说，不管按哪个诊断分类标准，试管婴儿反复不着床的患者中，有相当一部分是产科抗磷脂综合征导致的。建议这些患者在医生指导下，规范使用强的松、硫酸羟氯喹、低分子肝素和阿司匹林等药，促进着床。同时，有部分患者经过治疗数月后，可自然怀孕。

32.反复着床失败患者检查时有哪些注意事项?

答: 1）除基础性激素六项(FSH，LH等)在月经第2~4日抽血外，其他所有检查最好在非月经期查(已做人流者应过一个月经周期后的排卵受孕期查最佳)，刚发现胎停育者在做人流前全面检查可能更好；

2）空腹抽血:肾功能、血糖、肝功能、甘油三酯、同型半胱氨酸、25-OH 维生素 D、泌乳素、甲状旁腺激素、睾酮、TSH、胰岛素、皮质醇、ACTH 和 C 肽；

3）不需空腹抽血:自身抗体、凝血功能、电解质、糖化血红蛋白、脱氢表雄酮、雌激素、LH、FSH、甲状腺功能、心肌酶。

4）特殊要求：首次查凝血功能要求近期未服抗凝药和激素类药，自身抗体和血清细胞因子不在发热、上感、尿路感染等急性炎症期查，阴道分泌物需在非月经期查，输卵管造影和宫腔镜需月经干净后查，禁同房；

5）需多次查:糖耐量试验和胰岛素释放试验，先空腹抽血一次，抽血后喝 75g 葡萄糖粉稀释后的 300ml 糖水，不吃其他食物，分别于 30 分钟、1 小时、2 小时、3 小时后再抽血一次；了解黄体功能者，需要在排卵第 3、5、7、9 天连续测定孕酮水平。

6）结果与临床表现不符或怀疑检查不准确，建议间隔数周后复查。

33.哪些化验提示免疫性异常导致的反复着床失败？

答:①自身抗体阳性:抗核抗体，抗磷脂抗体谱(抗心磷脂抗体，抗β2 糖蛋白 1 抗体，狼疮抗凝物，抗β2GPI 结构域 1 抗体，抗波形蛋白/心磷脂复合物抗体，抗磷脂酰乙醇胺抗体，抗蛋白 S 和抗蛋白 C 抗体，抗膜联蛋白 A5 抗体和 A2 抗体， 抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体，抗凝血素(凝血酶原)抗体(IgM 和 IgG 型)，抗可提取性核抗原抗体(抗 ENA 抗体，包括抗 U1RNP 抗体、抗 Sm 抗体、抗SSA抗体、抗 SSB抗体、抗 Scl-70抗体、抗 Jo-1 抗体、抗 Ku 抗体、抗 PM-Scl 抗体等)；狼疮相关抗体(抗双链 DNA 抗体、抗 Sm 抗体、抗核小体、抗组蛋白抗体、抗脱氧核糖核蛋白抗体，抗核糖体 P 蛋白抗体、抗增殖性抗原抗体)；干燥综合征相关抗体(抗 SSA抗体、抗 SSB抗体、α-胞衬蛋白)；甲状腺疾病相关抗体(抗甲状腺过氧化物酶抗体，抗甲状腺球蛋白抗体)，抗内皮细胞抗体。②封闭抗体阴性，夫妻 HLA 超过 2 个以上相似位点，③生殖免疫六项阳性:抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体、抗 HCG 抗体、抗卵细胞透明带抗体、抗滋养层细胞膜抗体。④Th1 细胞因子(IL-2、IL-12、干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α等)增高，Th2 细胞因子(IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、转化生长因子-β等)降低，Th1/Th2 比值增高(TNF-α/IL-10 比值>30，干扰素γ/IL-10比值>15)；⑤ T 调节细胞/Th17 比值降低。⑥其他:CD16＋CD56 ＋ (NK 细胞标志)>18%及毒性高；CD19＋ (B 细胞标志)比例>12%，免疫球蛋白多克隆增高，补体降低。

34. 反复着床失败的治疗原则是什么？

答：1）个体化基础上的综合治疗；

2）首先保证孕妇安全，尽量少用药，首次治疗先用最简单方案，如仍失败，则可启用联合或强化治疗，强化不宜过度，应是短期或危险时期的强化。

35.反复着床失败的治疗措施有哪些？

答：1）胚胎因素：染色体异常做第三代试管婴儿；透明带过厚者人工削薄透明带；移植囊胚。

2）子宫因素：宫腔镜检查、分离粘连，清除子宫内膜息肉；腹腔镜下输卵管积水造口和/或近子宫端结扎/或切除积水的输卵管；上皮细胞间质转化可注射促性腺激素释放激素类似物三周期；子宫内膜薄口服阿司匹林、戊酸雌二醇或阴道塞芬吗通17-β雌二醇片、或阴道塞西地那非片；宫腔灌注粒细胞集落刺激因子和/或HCG；子宫搔刮；盆腔物理治疗等。

3）免疫因素：甲泼尼龙(美卓乐)和/或羟氯喹(纷乐)；淋巴细胞主动免疫治疗；免疫球蛋白；脂肪乳。

4）抗凝治疗：低分子肝素和阿司匹林。

5）其他因素：治疗母体基础疾病；改进移植技术；减重；戒烟等。

36.反复着床失败的产科抗磷脂综合征者用药多长时间可胚胎移植？

答：口服药如阿司匹林和羟氯喹等至少用2个月以上，因这些药物发挥疗效是需要时间的。低分子肝素用数天（3~5天）后可胚胎移植，这些药物在怀孕后不停用，但可根据具体情况调整剂量。其他药物如抗TNF生物制剂和免疫球蛋白等均可适当提前使用，为胚胎着床创造有利条件。

37.反复着床失败而诊断典型或非典型产科抗磷脂综合征的患者至少用药到孕几周？

答：一般来说，典型或非典型抗磷脂综合征保胎治疗至少到孕12周比较合适，当然，为防万一，适当延长保胎时间，甚至整个孕期均保胎可能会更好。

38.反复着床失败患者针对胚胎因素如何治疗？

答：1）患者夫妻双方染色体检查：对于反复着床失败患者应常规进行男女双方染色体检查，若发现异常，可以选择胚胎植入前诊断，选择染色体正常的胚胎植入，增加胚胎种植概率。

2）促排卵方案改进：根据患者具体情况选择个体化的卵巢刺激方案，改善胚胎发育和质量。对于35岁以上女性在促排卵过程中适当使用促黄体生成素是有益的，对于子宫内膜异位症和子宫腺肌病女性可采用超长方案增加妊娠率，甚至也可考虑选择自然周期体外受精-胚胎移植提高反复着床失败患者的种植率。

3）囊胚培养：对于反复着床失败患者，将胚胎培养到囊胚阶段能够帮助选择最有种植潜力的胚胎，囊胚移植是可提高种植成功率，同时还可减少移植胚胎的数目，减少多胎妊娠的风险。

4）胚胎染色体筛查：对移入到宫腔前的胚胎进行非整倍体检测，此技术提供了选择整倍体胚胎的概率，而不仅仅是移植形态学正常的胚胎。

5）胚胎培养和移植技术最优化：细化实验室操作和技术，改善胚胎培养体系。有研究认为，为了改善胚胎生长条件，可以选择共培养体系。其培养的有利因素包括胚胎营养因子分泌，生长因子和细胞因子，自由基和有害物质的去除。然而共培养的优势仍然存在争议。细致的胚胎移植技术对于获得成功妊娠是至关重要的。试移植、充盈膀胱和超声引导，已经用于优化胚胎移植技术，对移植医生技能的充分培养和严格细化手术分级，操作轻柔，改善移植技巧，这些都有利于成功的胚胎移植。

6）辅助孵化：透明带弹性和薄化是胚胎成功孵出和种植的必要条件，透明带上的人工开口有利于孵化过程，尤其适合实验室观察发现透明带厚的患者及高龄患者，帮助囊胚形成和孵出，促进胚胎着床，提高妊娠率。

39. 反复着床失败患者针对子宫因素如何治疗？

答：1）宫腔镜：对于反复种植失败的患者，胚胎移植之前都有必要进行宫腔镜检查，尤其对于B超怀疑子宫先天发育异常或内膜形态异常的患者更有必要进行宫腔镜检查。宫腔镜检查能直接展现子宫内膜和宫腔的病变情况，能够发现经阴道B超不能检出的微小病变，同时能通过对病变部位进行活检和处理。借助宫腔镜技术可进行子宫纵隔电切术，内膜息肉切除，宫腔黏连分离，进而改善官腔环境和子宫内膜容受性，达到提高胚胎种植率和临床妊娠率的效果。

2）冷冻胚胎移植内膜准备方案优化：若一种方案反复种植失败，可以根据患者不同情况，在自然周期、激素替代方案和促排卵方案中选择改变，对于子宫腺肌病及内膜异位症患者，可选择促性腺激素释放激素激动剂 激素替代周期内膜准备方案，抑制内异病灶，改善胚胎种植率。

3）机械刺激子宫内膜：机械刺激子宫内膜不仅可清除不规则增生的内膜、去除局部的病理改变，而且能促进子宫内膜螺旋小动脉的生成和子宫内膜的血管化，促进上皮细胞和基质细胞的增生和分化以及调节毛细血管的舒缩活动，提高子宫内膜的血流量，增加基质的水肿和蜕膜化，从而促进胚胎着床。同时，机械刺激子宫内膜后，局部会产生炎症反应，使巨噬细胞和树突状细胞含量增加，两者在子宫内膜的蜕膜化和着床方面起非常重要的作用。反复着床失败患者可以选择在前一月经周期的排卵期或黄体期通过内膜搔刮进行机械刺激，从而提高着床率和临床妊娠率。

4）用一些促进内膜血流的药物，如阿司匹林、他达拉菲等。

5）宫腔灌注：有资料显示，宫腔内灌注hCG后妊娠率和种植率显著提高，有效改善试管婴儿患者的妊娠结局。也有尝试宫腔灌注粒细胞集落刺激因子，粒细胞集落刺激因子对自然杀伤细胞有调节作用，这可能是它改善子宫内膜容受性的分子机制，对薄型子宫内膜的患者使用后，子宫内膜厚度显著增加，从而提高着床成功率。

6）抑制子宫收缩：适当的子宫收缩有助于配子、胚胎的运输及胚胎的植入，但过多或过强的宫缩对胚胎植入将产生负面影响。体外受精-胚胎移植患者在移植前可选择间苯三酚来抑制宫缩（间苯三酚能够解除平滑肌痉挛，而且只作用于痉挛的平滑肌），也可以考虑使用催产素受体拮抗剂——阿托西班( atosiban)，在移植前进行静脉推注，降低子宫收缩频率，增加胚胎着床率。

40. 反复着床失败患者针对血栓形成倾向如何治疗？

答：对于反复着床失败患者，尤其是考虑存在血栓形成倾向者，可经验性使用低分子肝素和阿司匹林等，对于大剂量雌激素补充进行人工周期内膜准备进行冷冻胚胎移植的，也可同时使用抗凝治疗；对于高同型半胱氨酸血症患者，给予叶酸片或 5-甲基四氢叶酸（叶酸代谢基因中高风险者应用）、甲钴胺片和维生素B6治疗；对于子宫动脉阻力高者，可应用他达拉非、硝苯地平控释片、西地那非、贝前列腺素和复方阿胶浆等治疗；以上治疗均可改善内膜血液循环，提高胚胎着床率。

41. 反复着床失败患者针对免疫因素如何治疗？

答：免疫因素分为自身免疫和同种免疫；首先应详细全面检查，查找并明确哪些免疫因素异常，并针对性制定综合性治疗方案。免疫方面的治疗常用方法有：甲泼尼龙(美卓乐)和/或羟氯喹(纷乐) 和/或环孢素；淋巴细胞主动免疫治疗；免疫球蛋白；脂肪乳; 宫内灌注粒细胞集落刺激因子或自体淋巴细胞宫腔内灌注等。这些治疗有助于体内Th1向Th2偏移，诱导母一胎间的免疫耐受，降低免疫亢进，从而提高着床成功率。

42.反复着床失败患者如何使用阿司匹林？

答：阿司匹林具有改善血小板聚集率，促进孕囊着床，防子痫前期的作用。一般在同房或移植前至少4周开始用，每日1次，每次50~100mg， 晚饭后2小时空腹服，根据出血和血小板聚集率(最佳 50~70%)调整， 每个月检查血小板聚集率，最好调整到 50%~70%，如超过 80%，则剂量增加 25mg，如果低于 50%，则减少 25mg。反复着床失败和孕早期不良妊娠者至少持续服到孕 12 周；分娩后不再用，取卵等手术前 7 天开始停用，在经期也要停用。

43.反复着床失败者如何使用硫酸羟氯喹？

答：硫酸羟氯喹可阻断免疫反应、控制狼疮和关节炎、抑制血小板聚集、改善抗磷脂抗体和抗核抗体、抗凝、预防子痫前期。常用量为每次0.2g，每日 2 次，饭后 30 分钟服， 怀孕前或移植前至少半个月到 2 个月开始服，月经期不停，根据情况决定是否整个孕期使用。

44.反复着床失败者如何使用醋酸泼尼松片或甲泼尼龙？

答：醋酸泼尼松片或甲泼尼龙有抑制免疫，促进孕囊着床作用。一般孕前 1~4 周开始服用，每日 1 次，每次 1 片，上午 8 点服，一般情况下，服至孕 14 周或服用到至少超过曾出现不良妊娠的最大孕周数。对于严重风湿免疫病如狼疮、皮肌炎或系统性血管炎，应在整个孕期使用，且在剖宫产术分娩当天、第 2 天和第 3 天的剂量增到 3 倍，分娩后第 4 天恢复正常使用。NK 高、多囊卵巢和雄激素高可换地塞米松(1~2片/日)，方法同上。注意:如影响月经，可暂停，待月经正常后，酌情加用。

45.反复着床失败者如何使用环孢素？

答：环孢素有抑制免疫及细胞毒性，降低 NK，促进孕囊着床及胎盘形成，有助于封闭抗体阴性者着床的作用。做试管婴儿反复不着床者一般于胚胎移植当天或提前 2~30 天开始用，疗程 50~60 天，血 hCG 翻倍到 9 万以上，或 B 超有胎心时，可停用。服环孢素可牛奶或橙汁送服，饭后服用，服药期间不能吃葡萄柚，月经期停用，剂量较大者在用药期间可监测血药浓度，谷浓度在 50~200ng/ml 左右，峰浓度在 400ng/ml 左右。

46.反复着床失败者如何使用粒细胞集落刺激因子？

答：粒细胞集落刺激因子可促卵泡发育、滋养细胞增殖和胎盘形成，提高试管婴儿成功率，预防化学因素致胎儿畸形，增加子宫内膜厚度和容受性。上午饭后用；

1）非顽固者或子宫内膜厚度正常、但不能着床者:1 次 300ug，同房(或移植) 前 1~3 小时皮下注射，共 1 次。

2）顽固性反复不能着床患者:每次100~150 ug，上午皮下注射，同房或移植前数小时(子宫内膜薄或子宫腺肌病且 CA125 和 CA199 增高者可提前 4 天用)，之后隔日 1 次，用到着床后或有胎心胎芽后。注意：每注射 2 次查一次血常规，如果白细胞超过 3 万/mm3，则拉长注射间隔 1~3 天，月经期不用。同时应当注意：粒细胞减少、肿瘤、肾功不全、上感和肺炎者不用，如有全身痛或发烧，剂量减少或停用。

47.反复着床失败者如何使用低分子肝素？

答：排卵前后注射，增加子宫内膜厚度，改善胚胎植入环境，提高妊娠率。方法是：

1）卵泡成熟日或取卵后一天开始皮下注射每天1支，排卵后14天确定未妊娠即停药，妊娠者注射至孕12周，根据情况看是否停药。

2）超促排卵前一天开始注射低分子肝素每天1支（取卵前一天及取卵日停用）直至验孕或取卵后12周，根据情况看是否停药。

48. 反复着床失败者用阿司匹林和低分子肝素出现阴道出血怎么办？

答：1）绒毛局部梗死出血：往往伴少量咖啡色阴道流血，无明显下腹痛等症状，只要HCG增长正常 可完善免疫凝血项目检查，积极处理。

2）应首先排除异位妊娠(当HCG1800～2200IU/L，阴超能示诊断多数宫内孕)和先兆流产，若为异位妊娠，及时手术治疗或保守治疗。

3）若为高凝合并子宫局部纤溶亢进，则表现为牙龈出血、针眼不易止血，阴道流血量增多，颜色鲜红，似月经量，甚至超过月经量，顺着裤腿外流，PT、INR和APTT延长、纤维蛋白原下降（低于1.5g/L，尤其1g/L以下）、FDP和D-二聚体升高，病情较严重，建议住院治疗。

4）如果孕三项增长良好，则可采取如下措施：(a)少量出血，咖啡色: 服VC 片:0.4g 每天 3 次 保持原方案不变，或根据凝血功能结果，改变抗凝方案；(b)出血伴来月经样下腹下坠感明显: 加间苯三酚 80mg 肌注 一天 2 次 或 200mg 生理盐水 200ml 静脉点滴，每日1次 同时减少肝素剂量和次数；(c)鲜红色血 量多 似月经量或超月经量: 暂停活血药 止血 加氨甲苯酸0.3g 5％葡萄糖250ml或0.9％氯化钠250ml＋VC 3g 静脉点滴，每天1次。或6-氨基己酸4~6g 5％~10%葡萄糖100ml或0.9％氯化钠100ml，15~30分钟滴完，维持量为每小时1g，每日量不超过20g，可连用3-4日。

49.反复着床失败者如何使用免疫球蛋白？

答：免疫球蛋白可降低卵泡液中肿瘤坏死因子α水平，改善Th1/Th2水平，提高卵子质量及卵子数量。此外，免疫球蛋白可增强调节性T细胞数量。使用的方法是：

1）移植前2～7天静脉滴注20g，以后每周静脉滴注20g，未妊娠者停药，确定妊娠后每周静脉滴注20g，妊娠10～12周后每2～3周1次，至孕26～30周。

2）取卵前静脉滴注免疫球蛋白20g，待超声测到胎心后再次注射20g。

3）从移植日到移植后3天，每天静脉滴注免疫球蛋白0.5g/kg，4天后若发现临床妊娠再补输1次。

50.反复着床失败者如何使用脂肪乳？

答：在超促排卵的第4天起，每天静脉滴注20%的脂肪乳250ml，连续7天，在测到尿HCG阳性时再输注7天。

51.如何用抗TNF生物制剂治疗反复着床失败者？注意事项有哪些？

答：用前排除感染和肿瘤等，选融合蛋白和人源型抗TNF单抗，使用方法与治疗类风湿关节炎相似或减半，如恩利或益赛普或强克或安佰诺25毫克，皮下注射，每周1次或2次，修美乐40毫克，每2周1次，从胚胎移植或排卵前1~2周开始使用，怀孕后可巩固1~数次，根据患者情况和TNF/IL-10比值决定 ，如果患者无感染表现，血清TNF仍明显增高，可继续用。目前，还有国产修美乐——格乐立、欣普尼、希敏佳(培塞利珠单抗)相类似的产品可供选择。

52.封闭抗体阴性的反复着床失败者，是否一定要做主动免疫治疗？

答：不主张首选主动免疫治疗。因为：

1）周期长，较痛苦，

2）可通过其他方法替代，包括用免疫球蛋白的被动免疫及使用免疫抑制剂如环孢素，

3）不一定有效：也无法评估疗效。但是，在其他治疗无效情况下，完善夫妻 HLA 相容性检查，可以用。

53.反复不着床患者，经诊断为抗磷脂综合征与同种免疫异常同时存在，是否做主动免疫治疗？

答：不主张首选单用主动免疫治疗，因为：

1）周期长，较痛苦，

2）可通过其他方法替代，包括用免疫球蛋白的被动免疫及使用激素和免疫抑制剂；

3）使用主动免疫治疗同种免疫时有可能会诱发自身抗体产生，导致自身免疫病的出现或加重。

4）有文献报道：在应用淋巴细胞免疫治疗的反复流产患者中，抗核抗体和抗甲状腺抗体是再次妊娠失败的危险因素。所以建议可先使用激素和免疫抑制剂治疗自身免疫病，如果失败，可以在治疗自身免疫病同时做主动免疫治疗。

54.心理疏导对于反复着床失败者有作用吗？

答：心理干预可明显的缓解不孕症患者的负性情绪，并促使他们相对稳定、健康地度过辅助生殖过程中的各个治疗周期，降低负性情绪产生的不良影响，增加胚胎着床率，提高妊娠率。

55.中医药可治疗反复着床失败患者吗？

答：中医药治疗常用方法有中药、针灸、艾灸、穴位按摩等，通过调整性腺轴生殖内分泌、生殖免疫，促使基础卵泡募集、卵泡发育成熟，提高卵子配子、胚胎质量；提高内膜发育及容受性；改善子宫及内膜血流等达到整体调控可能；在移植后同时给予中药安胎治疗，从而提高妊娠、分娩活产及优生儿成功率。

56. 反复着床失败患者，证实怀孕后首先需做哪些检查？

答：孕三项（开始最好隔日监测，看增长情况如何）、抗核抗体、25-羟维生素D和甲状腺功能（含抗体），如果发现翻倍不好，及时复查NK细胞比例、肿瘤坏死因子和子宫动脉血流阻力超声等异常项目；孕12周前每2~4周需查血常规、肝肾功能、血小板聚集率、D-二聚体、血栓弹力图、易栓组合和子宫动脉血流阻力彩超。

57. 反复着床失败患者，移植成功后应关注哪些项目？

答：1）药物毒性：查血、尿常规和肝肾功能；

2）抗凝强度及免疫异常情况：查血小板聚集率、蛋白S、蛋白C，D-二聚体、血栓弹力图、TNFα、抗磷脂抗体等；

3）甲状腺功能：查甲功六项；

4）胎儿发育及血供情况：监测孕三项、腹部或阴道超声看胎心胎芽和孕囊大小，查子宫动脉血流阻力彩超检查。

58.反复不着床患者，已用最基础的方案(阿司匹林和低分子肝素等)，为防止移植再次失败，需备哪些紧急用药？

答：的确，很多的患者在胚胎移植过程中，虽然已用药治疗，但仍可能出现各种各样的意外，最常见的是HCG翻倍不好或和雌二醇及孕酮很低、阴道出血、下腹痛和不适感等，需紧急用药进行“抢救”，但如没备好这些紧急药，临时采购是来不及的，因此，为防万一，可预备数天的如下药：

1）HCG翻倍不佳：(a)粒细胞集落刺激因子：如吉赛欣或瑞白等；(b) 艾泽或HCG；（c）抗TNF生物制剂包括强克、修美乐或欣普尼等；（d）免疫球蛋白；

2）雌二醇和或孕酮很低：芬吗通、达芙通、黄体酮、补佳乐等；

3）阴道出血、下腹痛和不适感：维生素C、安络血、简苯三酚等；

4）其他：如亚临床甲状腺功能减退备用优甲乐，子宫动脉阻力增高备用伐地那非（或西地那非或他打拉菲）、硝苯地平控释片等。

59. 针对反复不着床患者存在过度诊疗吗？

答：存在。主要表现为：

1）已查出三大经典抗磷脂抗体阳性者：还查非经典抗磷脂抗体（科研除外）；

2）仅有1~2次试管移植不着床，在患者未同意并强烈要求情况下，也全面检查，建议分步进行，可先查常规项目如丈夫精液常规、夫妻染色体和生殖道解剖结构等）；

3）仅有1~2次试管移植不着床，治疗药物过多、量过大 时间过长，把免疫球蛋白和抗TNF生物制剂作为一线用药；

4）以降低某项指标作为治疗目标，而非综合考虑：如降低TNF或抗磷脂抗体滴度；

5）在排除或未排除潜在感染因素情况下，使用多种大剂量免疫抑制类药（不恰当地借鉴狼疮多靶点方案），导致潜在感染复发或发生严重感染。

60. 针对反复不着床患者存在消极诊疗吗？

答：存在。包括：

1）连续反复不着床3次以上（曾有移植超过70次的患者），仍以“运气不好”等来解释，让患者一次次尝试做试管婴儿，而不去完善其他检查，找到原因后再针对性治疗，提高怀孕成功率和抱婴率；

2）用过的治疗方案和移植方案已证明无效，仍方案不变，还在不断地尝试；

3）明确诊断抗磷脂综合征等，不到孕12周就过早停药，导致移植成功后，出现孕早期胎停。

61.医学界对反复不着床患者保胎治疗存在哪些争论？

答：1）对“移植不成功”的病因：这是争论的焦点。有医生认为，移植不成功就是运气不好，多试几次就成功了；而其他医生认为，2次以上移植不成功，肯定是有原因的，肯定是夫妻双方或其中一方出现了问题，找到原因并经积极治疗后，可提高移植成功率。

2）是否应全面检查：一部分医生认为，常规检查就够了，不用查非常规或最新的检查项目，查不出问题就是“不明原因”；而其他医生认为，任何的多次移植不成功是可以找到原因的，全面检查均可查出原因；

3）治疗理念和方案的不同：一部分医生主要考虑到药物安全、对孩子的未来可能影响，也为防止医患矛盾的出现，完全按照教科书进行治疗，能不用药就不用药，能少用药就少用药；另一部分医生从实际出发，除参考教科书和文献资料外，还根据自己多年的实践经验，尽自己最大努力，积极治疗患者所出现每一个异常问题，争取一次移植成功，让患者和家庭少受痛苦，而定期监测药物毒性，把药物毒性尽可能减少到最低限度。

4）是否做主动免疫问题：一部分医生对反复不着床患者不赞成做主动免疫，认为疗效不确切；另外一部分医生认为常规检查没问题，就开始做主动免疫治疗；还有一部分医生认为全面检查后，针对性用药物治疗后，如果仍不成功，才考虑做主动免疫治疗。

62.为何医学界对反复不着床患者治疗存在争论？

答：1）医学分科很细，这个领域的专家对其他领域不熟悉或不了解，认为自己是专业里最优秀的，因为来挂号看病的均是治疗成功或经成功治疗后患者推荐来的，没有全面掌握治疗成功患者的情况，或不知道未成功患者情况，所以很难接受其他领域专家的观点；

2）跨学科交叉融合存在障碍，也缺乏跨学科医学专业人才。

3）缺乏反复不着床患者的临床研究：因孕妇是“熊猫”，不可能进行药物的随机对照临床试验，很多的治疗方案来自自己或他人的经验及证据级别较低的临床病例研究。目前，以上局面在逐步得到改善，多学科多领域合作，建立大数据，推动交叉学科发展，最终使患者获益。

致 谢

2020年春节后，我们陆续推出了《免疫性不良妊娠答疑解惑》系列专题，受到了广大患者和同行的好评，在此，对已参与该专题撰写、编辑、修改和补充的医生、专家和教授（见如下名单）表示深深的感谢！

众所周知，复发性不良妊娠的诊疗涉及面很广，不是哪一个医学专业所能完全覆盖的，每个医学专业的大夫观点和意见不尽相同，甚至完全相反，而广大的患友们更是非常迷惑、焦虑、痛苦甚至绝望，无所适从。为此，我们收集了数十场患者教育会过程中，患友们常提到或较关注的问题，组织全国相应专业的博士、高年资医生、专家和教授，以提问关键词相关内容的方式，进行了详细客观的回答，希望能对每一位有不良妊娠史孕妈妈的顺利怀孕和分娩有所帮助！

值得注意的是，《免疫性不良妊娠答疑解惑》系列专题内容是每一位医学工作者通过查阅国内外的文献资料，并结合自己的临床实践总结出来的，不一定适合于所有的患者，每一位患者应根据自身情况来综合分析和判断，这些资料仅供参考！

当然，在撰写、编辑、修改和补充过程中，肯定仍有不少的遗漏和错误，希望广大的读者们批评指正，我们将在出版书籍时予以纠正，谢谢！

刘湘源及其团队 2020-4-29

医学博士、医生、专家和教授名单

（已网络发布，按姓氏拼音排序）