2022ESMO与时俱进（2022ESMO与时俱进）

2022ESMO与时俱进（2022ESMO与时俱进）ADT联合原发灶的放疗相对于单纯ADT治疗可提高omHSPC患者的生存获益。HORRAD[2]试验共纳入432例mHSPC患者，对其进行亚组分析后发现，转移灶数量＜5个和≥5个的患者风险比分别为0.68和1.06，研究者因此不能排除放疗对于低瘤患者（＜5个转移灶）的生存获益。STAMPEDE[3]研究亚组分析显示，ADT联合原发灶放疗相对于ADT治疗，可以改善新诊低瘤负荷mHSPC患者的总生存期（OS）和无失败生存期。以上两项研究的荟萃分析结果显示原发灶放疗可提高新诊omHSPC（转移灶＜5个）患者的3年生存率约7%[4]。omHSPC患者的治疗目标是延长总生存和提高患者的生活质量（QoL），其治疗选择包括以雄激素剥夺疗法（ADT）为基础的原发灶手术和放疗、强化系统治疗（ADT 阿比特龙/阿帕他胺/恩扎卢胺）以及转移灶治疗（ADT MDT）。临床上评估转移性前列腺癌患者的疾病进展程度通常依

*仅供医学专业人士阅读参考

2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）于2022年9月9-13日在法国巴黎以线上线下结合形式举办，作为欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议，每年都有超过30000名专业人士参与其中，一起分享讨论肿瘤学领域最新的热点和进展，并将科学转化为最佳的策略，为患者带去更多希望。本文主要根据会议中Nicholas D.James等四位教授的“寡转移前列腺癌的管理”这一环节，对该热点话题进行呈现。

01 寡转移激素敏感性前列腺癌的定义

寡转移激素敏感性前列腺癌（omHSPC）是处于临床局限和广泛转移的“中间”阶段，相比于广泛转移，寡转移患者有更好的生存预后。1995年，Hellman等人假设性的提出寡转移疾病可能是更适合治愈性的疾病类型。到目前为止，对omHSPC仍旧没有确切的定义，但大部分研究都采用转移灶≤5个作为其定义。其他研究中，如CHAARTED^[1]，则使用高低瘤（高瘤定义为内脏转移，或骨转移病灶≥4处，其中至少1处在脊柱或骨盆以外；不满足高瘤负荷则视为低瘤）对患者进行分层。大多数情况下，寡转移和低瘤患者是高度重合的。

临床上评估转移性前列腺癌患者的疾病进展程度通常依靠传统影像学工具，近年来，新型影像学技术PSMA PET/CT在特异性和敏感性方面显著优于传统成像。尽管新型成像技术的检测精度得到提高，但对治疗方案及患者获益的影响还需要更多的临床研究数据证实。2022年欧洲泌尿外科协（EAU）指南强烈建议，当使用PSMA PET/CT来增加检测敏感性时，也要考虑到后续治疗方案的改变仍然缺乏相应证据来指导。

目前将omHSPC类型分为：新诊断的寡转移激素敏感性前列腺癌（同时性寡转移）和根治性治疗后的寡复发性前列腺癌（异时性寡转移）。omHSPC需要个性化的综合治疗模式，对同时性和异时性的omHSPC进行区分是非常重要的，因为这会影响患者的预后。异时寡转移患者的生存获益显著优于同时寡转移患者。

02 寡转移激素敏感性前列腺癌的治疗选择

omHSPC患者的治疗目标是延长总生存和提高患者的生活质量（QoL），其治疗选择包括以雄激素剥夺疗法（ADT）为基础的原发灶手术和放疗、强化系统治疗（ADT 阿比特龙/阿帕他胺/恩扎卢胺）以及转移灶治疗（ADT MDT）。

ADT联合原发灶的放疗相对于单纯ADT治疗可提高omHSPC患者的生存获益。HORRAD^[2]试验共纳入432例mHSPC患者，对其进行亚组分析后发现，转移灶数量＜5个和≥5个的患者风险比分别为0.68和1.06，研究者因此不能排除放疗对于低瘤患者（＜5个转移灶）的生存获益。STAMPEDE^[3]研究亚组分析显示，ADT联合原发灶放疗相对于ADT治疗，可以改善新诊低瘤负荷mHSPC患者的总生存期（OS）和无失败生存期。以上两项研究的荟萃分析结果显示原发灶放疗可提高新诊omHSPC（转移灶＜5个）患者的3年生存率约7%^[4]。

ADT为基础加上转移灶靶向治疗（MDT）可能是治疗omHSPC的有效方式。立体定向消融放疗（SABR）是其中一种极具前景的手段。ORIOLE^[5]和STOMP^[6]研究是两项随机、Ⅱ期临床试验，汇总分析STOMP和ORIOLE研究结果后发现，对于异时omHSPC患者，与观察组相比，MDT延长了中位无进展生存（PFS） [合并风险比（HR），0.44；95% CI 0.29 ~ 0.66；P＜001]，目前仅有的这两项在异时omHSPC中开展的随机对照试验的长期结果表明MDT比观察有持续的临床益处。

图1 STOMP和ORIOLE研究结果汇总分析

系统治疗对于omHSPC患者来说是其综合治疗模式的基石。2022 EAU指南推荐以ADT为基础的联合治疗作为mHSPC患者的标准治疗（SOC）。在低瘤负荷的mHSPC患者治疗中，ADT联合阿帕他胺，阿比特龙或恩扎卢胺等新型内分泌治疗相比于单纯ADT治疗都显示出更优的生存获益。虽然PEACE-1^[7]和ARASENS^[8]研究提示三联方案相比于ADT联合化疗的二联方案有更优的生存获益，但是讲者Silke Gillessen教授认为：对于omHSPC患者，她更倾向于选择新型内分泌药物，而不加用化疗；因为PEACE-1和ARASENS研究中纳入的低瘤或寡转移患者人数较少，其结论不足以支撑临床治疗选择。

03 专家点评

寡转移性疾病并不是一个新概念，但它是一种“新”的临床状态，临床医生对它的治疗探索热情日益高涨。对寡转移的定义目前并未完全统一，涉及的核心问题包括发现转移病灶时间、诊断手段、转移灶部位及个数等。mHSPC患者按照肿瘤负荷也可以分为高瘤和低瘤，而低瘤和寡转移患者又是高度重合的。目前寡转移的诊断还是基于传统影像学，对于PSMA PET/CT这类新一代影像学手段在诊断方面的应用，目前还没有明确的论断。通过更高的灵敏度和特异性可以更早/更多地发现远处转移，这是否会改变患者的治疗方案和临床结局，仍然需要进一步讨论。国内目前PSMA开展的中心并不多，应用范围也不是特别广，因此在哪些患者更需要使用PSMA的检查，国内专家应该进一步共识。

临床中，ADT联合局部放疗或手术治疗也是常常会考虑到的治疗方式。前面提到的HORRAD和STAMPEDE研究已经证实了ADT联合局部放疗能为低瘤负荷mHSPC患者带来生存获益。在中国的临床实践中，手术是更常采取的局部治疗方式，2016年叶定伟教授牵头的一项前瞻性、开放、随机、对照二期临床研究结果提示，对于有经验的医生可以采取ADT联合手术治疗omHSPC患者^[9]。我们也期待研究有更成熟的数据发表，在临床实践中，也期待这样的治疗尝试能为患者带来确实的临床获益。

ADT联合以阿帕他胺为代表的新型内分泌治疗对低瘤负荷mHSPC患者有显著的生存获益，那么这样的治疗方式如果再联合局部手术或放疗，会不会进一步提高患者获益，实现1 1 1＞3的临床效果呢？目前多项临床研究正在开展中，我们期待数据早日发布。另外，对omHSPC患者来说，以ADT联合化疗为基础的三联治疗方法可能需要慎重使用。

对omHSPC患者进行ADT 局部治疗 转移灶靶向治疗的获益，目前的证据并不充分，但在临床实践中对于特定患者，比如局部疼痛明显或者承重骨转移等，或许可以尝试转移灶靶向治疗。

omHSPC患者的管理作为一个热点问题，在2021年APCCC^[10]上也对上述问题进行了一些讨论和投票：77%专家认为应在高危局限患者中应用PSMA PET/CT进行分期，而在寡转移HSPC患者中是否应用PSMA PET/CT并未有统一建议；用二代成像技术（NGI）确诊的同时性omHSPC患者，有61%的专家会采用系统治疗 原发灶局部治疗 MDT；而对于系统治疗方案的选择中，有89%的专家会采用ADT联合新型内分泌治疗。

综上所述，在寡转移治疗管理中有很多决策需要临床医生个体化选择；我们也期待在以新型内分泌药物为基础的系统治疗时代下，联合或不联合局部治疗和转移灶靶向治疗能够更快有相关数据发布和专家共识出现。

专家简介

侯四川 教授

青岛市市立医院主任医师，教授，博士研究生导师

北京大学医学部临床医学医学博士

青岛大学第三临床医学院院长助理

青岛市市立医院院长助理，外科学教研室主任

青岛市市立医院住培基地外科基地主任，泌尿外科中心主任

山东省临床重点专科泌尿外科学科带头人

青岛市重点学科优秀学科带头人

山东省中西医结合学会泌尿外科专业委员会主任委员

山东省医学会泌尿外科分会副主任委员

山东省男科学会副主任委员

山东省医师协会副主任委员

中国性学会委员

山东省性学会理事

青岛市首届最美医生

曾获山东省富民兴鲁奖章和山东省健康卫士等荣誉称号

参考资料：

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[2].Boevé Liselotte M S et al. “Effect on Survival of Androgen Deprivation Therapy Alone Compared to Androgen Deprivation Therapy Combined with Concurrent Radiation Therapy to the Prostate in Patients with Primary Bone Metastatic Prostate Cancer in a Prospective Randomised Clinical Trial: Data from the HORRAD Trial.” European urology vol. 75 3 (2019): 410-418. doi:10.1016/j.eururo.2018.09.008

[3].Parker Christopher C et al. “Radiotherapy to the primary tumour for newly diagnosed metastatic prostate cancer (STAMPEDE): a randomised controlled phase 3 trial.” Lancet (London England) vol. 392 10162 (2018): 2353-2366. doi:10.1016/S0140-6736(18)32486-3

[4].Burdett Sarah et al. “Prostate Radiotherapy for Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer: A STOPCAP Systematic Review and

Metaanalysis.” European urology vol. 76 1 (2019): 115-124. doi:10.1016/j.eururo.2019.02.003

[5].Gillessen Silke et al. “Management of Patients with Advanced Prostate Cancer: Report from the Advanced Prostate Cancer Consensus Conference 2021.” European urology vol. 82 1 (2022): 115-141. doi:10.1016/j.eururo.2022.04.002

[6].Decaestecker Karel et al. “Surveillance or metastasis-directed Therapy for OligoMetastatic Prostate cancer recurrence (STOMP): study protocol for a randomized phase II trial.” BMC cancer vol. 14 671. 15 Sep. 2014 doi:10.1186/1471-2407-14-671

[7].Fizazi Karim et al. “Abiraterone plus prednisone added to androgen deprivation therapy and docetaxel in de novo metastatic castration-sensitive prostate cancer (PEACE-1): a multicentre open-label randomised phase 3 study with a 2 × 2 factorial design.” Lancet (London England) vol. 399 10336 (2022): 1695-1707. doi:10.1016/S0140-6736(22)00367-1

[8].Aragon-Ching Jeanny B. “ARASENS: making sense out of first-line metastatic hormone-sensitive prostate cancer treatment.” Asian journal of andrology 10.4103/aja202230. 24 May. 2022 doi:10.4103/aja202230

[9].Dai Bo et al. “Combination of Androgen Deprivation Therapy with Radical Local Therapy Versus Androgen Deprivation Therapy Alone for Newly Diagnosed Oligometastatic Prostate Cancer: A Phase II Randomized Controlled Trial.” European urology oncology S2588-9311(22)00090-6. 29 Jun. 2022 doi:10.1016/j.euo.2022.06.001

[10].Phillips Ryan et al. “Outcomes of Observation vs Stereotactic Ablative Radiation for Oligometastatic Prostate Cancer: The ORIOLE Phase 2 Randomized Clinical Trial.” JAMA oncology vol. 6 5 (2020): 650-659. doi:10.1001/jamaoncol.2020.0147

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