mirna 稳定性（Sponge功能模型的先驱之一）
mirna 稳定性（Sponge功能模型的先驱之一）3. 提出基于RNA内含子反向互补序列的环状RNA形成机制模型：图 3 RNA拼接蛋白MBL蛋白与其基因对应的环状RNA竞争结合（来自(Ashwal-Fluss et al. 2014)）图2 CDR1as包含大量miR-7结合位点。（来自(Memczak et al. 2013)）2. 提出环状RNA形成过程与RNA拼接竞争作用的机制模型：CDR1as和Sry是最著名的miRNA Sponge分子，但其余的环状RNA都不具备如此多的miRNA结合位点，因此Rajewsky Nikolaus教授也想知道大量的环状RNA究竟发挥了什么作用。在这一篇文章中，他们提出了环状RNA的形成过程与RNA拼接过程存在彼此竞争的关系，更有趣的是RNA拼接蛋白MBL的基因区从第二内含子开始会形成一种环状RNA分子：circMbl，在果蝇和人中都存在这种环状RNA分子，它可以结合MBL蛋白。如果干扰MBL
上一期我们介绍了国内环状RNA研究成果最丰硕的陈玲玲教授和杨力教授。今天山人继续跟大家回顾环状RNA研究领域的重量级人物，今天主要介绍环状RNA功能研究的重要贡献者Rajewsky Nikolaus教授。
图1 Rajewsky Nikolaus教授（来自网页截图）
Rajewsky Nikolaus教授目前为Max Delbruck柏林医学系统生物学研究所终身教授，柏林医学研究所的学术带头人，"Wissenschaftskolleg zu Berlin"学术顾问委员会委员，其他具体信息可参阅其履历。Rajewsky Nikolaus教授在环状RNA研究领域的贡献卓越，首次提出了miRNA Sponge的功能模型，是目前学术界最认可的环状RNA功能模型。对环状RNA形成机制也有重要贡献。发现了在人类大脑和血液中大量存在的环状RNA。开发了circBase数据库，对环状RNA研究有重大贡献。此外，Rajewsky Nikolaus教授在miRNA和其他RNA研究方面也有诸多重量级的贡献，具体可参阅其简历。本文主要回顾介绍Rajewsky Nikolaus教授在环状RNA研究领域的最重要的贡献。
本文的通讯作者正是著名的miRNA Sponge功能模型的研究论文之一。在本文中，作者发现CDR1as上存在63个miR-7的结合位点。本文是环状RNA研究的最经典的论文之一，CDR1as上面如此多的miR-7结合位点，因此Rajewsky Nikolaus教授用“miRNA Sponge”来形象的形容它，这一功能模型也称为最著名的环状RNA功能模型。但Rajewsky Nikolaus教授本人也提过CDR1as是极其特殊的例子，绝大部分环状RNA都没有这么多的miRNA结合位点。但目前学术界尚未形成更有代表性的环状RNA功能模型，分析感兴趣的环状RNA分子中可能存在的miRNA结合位点依然是探索环状RNA功能的重要问题。
图2 CDR1as包含大量miR-7结合位点。（来自(Memczak et al. 2013)）
2. 提出环状RNA形成过程与RNA拼接竞争作用的机制模型：
CDR1as和Sry是最著名的miRNA Sponge分子，但其余的环状RNA都不具备如此多的miRNA结合位点，因此Rajewsky Nikolaus教授也想知道大量的环状RNA究竟发挥了什么作用。在这一篇文章中，他们提出了环状RNA的形成过程与RNA拼接过程存在彼此竞争的关系，更有趣的是RNA拼接蛋白MBL的基因区从第二内含子开始会形成一种环状RNA分子：circMbl，在果蝇和人中都存在这种环状RNA分子，它可以结合MBL蛋白。如果干扰MBL蛋白，会极大程度影响circMbl的形成。
图 3 RNA拼接蛋白MBL蛋白与其基因对应的环状RNA竞争结合（来自(Ashwal-Fluss et al. 2014)）
3. 提出基于RNA内含子反向互补序列的环状RNA形成机制模型：
在本文中Rajewsky Nikolaus教授通过分析环状RNA所对应的基因内含子序列，发现存在于内含子区的反向互补序列是环状RNA形成的重要前提。与陈玲玲教授和杨力教授所发现的基于反向Alu元件的环状RNA形成机制模型不谋而合。本文对于环状RNA形成作用的机制贡献巨大，是环状RNA研究中的重要文献。
图 4 RNA中的反向互补序列决定了环状RNA的形成（来自(Ivanov et al. 2015)）
4. 发现在哺乳动物脑组织中大量存在环状RNA
在本文中Rajewsky Nikolaus教授分析了哺乳动物脑组织中环状RNA的表达情况，发现大脑组织中大量存在环状RNA分子，它们在小鼠和人中均保守存在，个别的甚至在果蝇中也有存在。伴随着大脑发育，环状RNA的表达会增高，尤其是在突触结构中。环状RNA 的表达与其对应的线性RNA的表达不完全同步，呈现动态变化。环状RNA 的表达与RNA加工蛋白ADAR1的表达负相关，敲低ADAR1的表达能促进环状RNA 的表达量。哺乳动物中大脑组织的环状RNA具有较高的保守性。
图 5 哺乳动物大脑大量表达环状RNA（来自(Rybak-Wolf et al. 2015)）
5. 发现血液中大量存在环状RNA分子
Rajewsky Nikolaus教授曾报道发现大脑组织中大量存在环状RNA分子，在本文中，他们分析了外周血中环状RNA的情况，表明外周血中也存在大量的环状RNA分子。在两个志愿者中分别鉴定到了4550和4105种环状RNA分子。血液中环化/线性RNA的比值较高，这说明在血液系统，环状RNA或许存在某些未知的功能。
图 6 血液中大量存在环状RNA（来自(Memczak et al. 2015)）
6. 创办了circBase数据库：
circBase数据库是环状RNA研究的重要工具，该数据库是Rajewsky Nikolaus教授团队创办和维护的。数据库收集了6种物种的环状RNA信息，包括：人 、小鼠、线虫、果蝇 、矛尾鱼和腔棘鱼。
Rajewsky Nikolaus教授是RNA研究领域非常有影响力的科学家，对环状RNA的研究更是功勋卓著，希望通过本文的介绍能为读者更全面的了解Rajewsky Nikolaus教授对环状RNA研究的贡献。后面我们还会陆续针对环状RNA研究有重要贡献的科学家逐一介绍，接下来将介绍Kjems Jorgen教授，敬请期待。
参考文献：
Ashwal-Fluss R. Meyer M. Pamudurti N.R. Ivanov A. Bartok O. Hanan M. Evantal N. Memczak S. Rajewsky N. and Kadener S. (2014). circRNA biogenesis competes with pre-mRNA splicing. Mol Cell 56 55-66.
Ivanov A. Memczak S. Wyler E. Torti F. Porath H.T. Orejuela M.R. Piechotta M. Levanon E.Y. Landthaler M. Dieterich C. et al. (2015). Analysis of Intron Sequences Reveals Hallmarks of Circular RNA Biogenesis in Animals. Cell Rep 10 170-177.
Memczak S. Jens M. Elefsinioti A. Torti F. Krueger J. Rybak A. Maier L. Mackowiak S.D. Gregersen L.H. Munschauer M. et al. (2013). Circular RNAs are a large class of animal RNAs with regulatory potency. Nature 495 333-338.
Memczak S. Papavasileiou P. Peters O. and Rajewsky N. (2015). Identification and Characterization of Circular RNAs As a New Class of Putative Biomarkers in Human Blood. PloS one 10.
Rybak-Wolf A. Stottmeister C. Glazar P. Jens M. Pino N. Giusti S. Hanan M. Behm M. Bartok O. Ashwal-Fluss R. et al. (2015). Circular RNAs in the Mammalian Brain Are Highly Abundant Conserved and Dynamically Expressed. Mol Cell 58 870-885.
Rajewsky Nikolaus教授简历链接：
www.mdc-berlin.de/14232554/en/research/research_teams/systems_biology_of_gene_regulatory_elements/cv_rajewsky
文 | circRNA
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