胶原蛋白行业在国内的现状（胶原蛋白行业研究）
胶原蛋白行业在国内的现状（胶原蛋白行业研究）胶原蛋白具备多种生物特性，关键在于特有的三螺旋结构。胶原蛋白特有的 三重螺旋结构，大分子排列形成纤维互相交联的结构，构成了物理支架特征及生 理调价功能的基础。胶原蛋白作为细胞外基质的主要组分，不仅起到物理的支架 结构，同时还可通过细胞外基质受体分子与细胞间实现信号传递，参与调控细胞 的行为。在生理调节功能方面，胶原蛋白的作用包括防治骨关节炎和骨质疏松症， 改善皮肤水分、肤质和抗老化，抗过敏、免疫等方面，保护胃粘膜以及抗溃疡作 用，抑制血压上升作用，特殊氨基酸具有防癌等功效。其中，Ⅰ型胶原在动物体内含量最丰富， 占胶原总量的 80%以上，是最主要的胶原蛋白，普遍存在于皮肤、骨骼、角膜等 部位，用于维持骨结构的完整性和骨生物力学特性；Ⅱ胶原可加强皮肤的保水能 力，填补皮肤内胶原纤维间的空隙，起到保湿、自然美白的作用；Ⅲ型胶原蛋白 可为细胞提供养分，直接与血管母细胞结合促进新血管的形成，存在于皮
（报告出品方/作者：德邦证券，郑澄怀，易丁依）
1.科普篇：胶原蛋白是什么？胶原广泛存在于人体之中。胶原蛋白是生物高分子，构成动物结缔组织中的 主要成分，胶原的三股螺旋是由 3 条 α 肽链相互缠绕成的右手超螺旋构象，肽链 中含有大量甘氨酸、脯氨酸和羟脯氨酸，胶原是哺乳动物体内含量最多、分布最 广的功能性蛋白，占到人体蛋白质总量的 25%-30%，正常人 90%的胶原存在于 皮肤和骨头中，胶原约占真皮结缔组织的 95%；人体正常骨骼中含有 80%的胶 原；肌腱组织中胶原含量高达 85%，胶原广泛存在于人体之中。
胶原蛋白是胶原的降解物，胶原降解时空间结构改变，应用领域不一。胶原 具有稳定空间结构，分子量为 300kDa，具有完整的四级结构，三股螺旋结构没有 改变，并保存良好的生物活性及纤维结构。胶原变性成明胶，三股螺旋结构被破 坏，呈现自由的肽链或肽段，分子量在几 kDa 至几百 kDa 不等，彼时已失去生物 活性。明胶继续降解后可得到胶原蛋白，降解过程也即胶原的三股螺旋结构彻底 松开，成为三条自由的且多降解成多分散的肽链，其中还可能包括低聚肽，分子 量在几千 Da 到几万 Da 之间不等。通过不同条件下的提取工艺，可以产生胶原、 明胶和胶原蛋白，三者在分子质量、氨基酸构成、性能及应用方面存在区别，带 来其应用领域的差异，活性胶原以生物医学领域应用为主，明胶多用于食品及医 疗保健品领域，而胶原蛋白的分子量较小，可应用于食品、美容、医疗保健品等 领域，较少应用于生物医学。
国际纯粹化学与应用化学联合委员会将蛋白质的分子结构分为一级、二级、 三级和四级，不同类别的蛋白质空间结构及作用效果均存在差异。
一级结构代表蛋白质中包含多少种氨基酸，每种氨基酸有多少个，这些 氨基酸是怎样排列构成多肽链的，显著特点是其胶原域有甘氨酰-脯氨酰 -羟脯氨酰、甘氨酰-脯氨酰-Y 和甘氨酰-X-Y（X、Y 代表除甘氨酰和脯氨 酰以外的其他任何氨基酸残基）三肽重复序列存在，氨基酸排列顺序决 定了空间结构； 二级结构代表多肽主链骨架中的若干肽段所形成的规则的空间排列，由 三条左手螺旋肽链组成的三股螺旋结构，多肽链中的甘氨酸、X、Y 残基 位于同一水平面上，借助氢键形成了稳定的三螺旋结构；
三级结构即三股螺旋结构，是在二级结构的基础上，三条呈左手 α 螺旋 结构的多肽链相互缠绕形成右手复合螺旋结构，也称为原胶原或胶原分 子，肽链之间的次级键具有稳定胶原蛋白结构的作用，同时交联可以连 接胶原蛋白使得胶原纤维具有高抗张强度； 四级结构是指由多条肽链组成的分子更大的蛋白质，其中每条肽链都盘 曲成特定的三级结构，按特定的方式接触排列形成更高层次的立体蛋白 质分子，按规则平行排列成束，首尾错位 1/4，通过共价键搭接交联，形 成稳定的胶原微纤维，并进一步聚集成束，形成胶原纤维，胶原蛋白四 级结构对分子的大小、形状、生物功能起决定性作用。
根据分布位置不同，胶原蛋白可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，当前已形成产业化运用。 胶原蛋白约占人体蛋白总量的 25%-30%，成年人体中大约有 3 公斤的胶原蛋白， 其广泛分布于各组织中，并且具有维持皮肤和组织器官的形态和结构作用。根据 组织部位、生理功能、分子结构不同，当前共形成 28 种胶原蛋白，以Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型为代表的纤维胶原占全部胶原蛋白含量的 90%左右，三种类型的胶原蛋白研 究较为充分，当前已形成产业化运用。
其中，Ⅰ型胶原在动物体内含量最丰富， 占胶原总量的 80%以上，是最主要的胶原蛋白，普遍存在于皮肤、骨骼、角膜等 部位，用于维持骨结构的完整性和骨生物力学特性；Ⅱ胶原可加强皮肤的保水能 力，填补皮肤内胶原纤维间的空隙，起到保湿、自然美白的作用；Ⅲ型胶原蛋白 可为细胞提供养分，直接与血管母细胞结合促进新血管的形成，存在于皮肤、血 管壁中。正常婴儿皮肤Ⅲ型胶原占 80%，随着生长发育，Ⅲ型胶原不断减少，Ⅰ 型胶原不断增加，成人皮肤胶原组成为Ⅰ型占 80%，Ⅲ型占 20%。多种胶原类型 中，Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原蛋白与皮肤损伤修复过程和修复质量紧密相关，工业化 生产中也以Ⅰ型及Ⅲ型胶原为主。
胶原蛋白具备多种生物特性，关键在于特有的三螺旋结构。胶原蛋白特有的 三重螺旋结构，大分子排列形成纤维互相交联的结构，构成了物理支架特征及生 理调价功能的基础。胶原蛋白作为细胞外基质的主要组分，不仅起到物理的支架 结构，同时还可通过细胞外基质受体分子与细胞间实现信号传递，参与调控细胞 的行为。在生理调节功能方面，胶原蛋白的作用包括防治骨关节炎和骨质疏松症， 改善皮肤水分、肤质和抗老化，抗过敏、免疫等方面，保护胃粘膜以及抗溃疡作 用，抑制血压上升作用，特殊氨基酸具有防癌等功效。
胶原蛋白兼具营养价值及生理调节功能。胶原蛋白含有钾、钠、钙、镁等元 素，同时含有硒、锶等微量元素，当人体氨基酸运输系统功能出现障碍时，对寡 肽吸收效果更好，胶原蛋白可起到补充人体营养的作用。生理调节功能方面，胶 原蛋白可防治骨关节炎和骨质疏松症，改善皮肤水分、肤质和抗老化，抗过敏、 免疫作用，保护胃粘膜以及抗溃疡作用，抑制血压上升作用，特殊氨基酸具有防 癌功效。
目前主流的提取方法分为动物源提取及基因工程提取胶原蛋白。银耳、桃胶 等含有植物胶原蛋白的食物，本质上为多糖，胶原蛋白的来源主要来自于动物以 及重组人源胶原。动物源提取胶原蛋白的工艺较为成熟，门槛和成本较低，提取 物活性较高，但会有提取物带有免疫性及病毒性等问题，基因工程可有效对动物 源提取的缺点进行改进，但国内对该种方法的研究尚处于早期阶段，基因工程得 到的胶原蛋白与动物源仍存在一定差距，真正实现产业化运用仍需时日。
2.1.动物源提取：工艺成熟、活性高，但存免疫性及病毒性
创尔生物通过动物源提取胶原蛋白，在行业内处于领先地位，用动物源提取 胶原蛋白面临免疫性和病毒性两大问题。（1）免疫性：动物体内和人体内的胶原 蛋白氨基酸序列不同，需通过增加工艺以降低产品的免疫原性，避免人体产生组 织排异性；（2）病毒性：动物来源的胶原蛋白大多为混合物，生产时需要排除疯 牛病、口蹄疫等人畜共患病毒，组织内的胶原蛋白形成了刚性结构纤维，操作时 易引起分子链断裂，导致三螺旋结构断裂及丧失生物活性。 通过动物源提取胶原蛋白的流程为：动物相应的部位→去脂→切片→清洗→ 消毒→粉碎→反应→过滤→纯化→得到胶原原液，而用动物源提取胶原蛋白技术 上的难点在于灭菌、病毒灭活、免疫原清除、提纯、规模化生产等环节。
2.1.1.提取环节：来源及生产工艺多样，已形成产业化生产
胶原蛋白提取从陆生哺乳动物→水产品→农产品。胶原蛋白通常是从陆生哺 乳动物中提取，猪和牛的皮、骨头是胶原蛋白的主要来源，考虑到哺乳动物有口 蹄疫、疯牛病的风险，人们开始采用鱼鳞、鱼骨、鱼皮作为制备胶原蛋白的原料。 水产品加工副产物约 30%为鱼皮和鱼骨，其具有高胶原蛋白且更安全的特性，另 外，产业开始研究从鸡蛋膜、鸡皮、牛蛙皮及兔肉等加工副产物中提取胶原蛋白。
动物胶原来源：牛和猪已形成产业化运用。从不同原料来源的胶原蛋白肽中 含有的特征性氨基酸羟脯氨酸含量来看品质，畜禽皮＞淡水鱼皮鱼鳞＞深海鱼皮， 实际生产过程中，畜禽皮骨及淡水鱼鱼皮鱼鳞的原料来源得以充足保证，并且其 胶原含量达 20%-30%，含量高于牛和猪的 10%-20%，但应用范围以食品为主， 较少应用于医疗及化妆品领域。牛胶原及猪胶原的提取率较高，可用于食品、化 妆品、医疗器械等领域，产业化应用广泛。
动物源提取方式多样，酸法及酶法已形成产业化运用。动物源胶原蛋白可通 过酸法提取、碱法提取、酶解法提取、中性盐法提取及热水法提取，同时也可通 过复合法进行提取，例如酸酶复合法、酸与热水复合法等，复合使用起到改良提 取效果的目的。酸法及酶法已经形成了产业化的运用，酸法提取即将胶原蛋白置 于酸性介质中以溶解胶原蛋白，通过盐析、透析等步骤得到酸溶性胶原蛋白，可 以得到完整的三螺旋结构并保持胶原蛋白的生物学特性，成本低、经济价值高， 但酸法提取的效率较低，且保留胶原的端肽，存在高免疫原风险。
酶法提取则用 蛋白酶切除胶原蛋白的非螺旋端肽，可使用的胃蛋白酶、木瓜蛋白酶、胰蛋白酶 等，保持完整的三螺旋结构，酶法提取具有安全性高、纯度高、理化性质稳定等 优势，提取广泛用于生物学材料。酶具有专属性，胶原对胶原酶以外的蛋白酶有 抵抗作用，酶法提取可得到专属的胶原蛋白，实验的提取率可达 97.7%，通过多 种酶混合提取可得到多重功能的胶原蛋白，通过蛋白酶可切除、消化胶原的端肽， 降低免疫原性，但各种酶解条件的控制，极大的影响所制备胶原的结构完整性、 稳定性、提取的得率等方面。
2.1.2.免疫原清除：应用核心风险，原材料控制叠加端肽清除有效控制
原材料溯源，严格控制防止病毒性问题。我们在前文中提到用动物源提取胶 原蛋白面临免疫性和病毒性两大问题，成为动物提取的难点。我们认为工艺技术 已经逐渐克服这两大困扰，原料按照药品规则进行管理规范，生产过程中要求用 于药品的原材料能够溯源，牛或者猪出生至屠宰期间需要有全部的饲养记录和用 药记录。原材料端严格控制，可有效避免疯牛病、口蹄疫等人畜共患疾病的发生。
免疫原性的来源：通过动物源提取的胶原蛋白免疫原性受到纯度、结构、供 体/受体种属特征、提取方式、植入部位、交联方法等六大因素影响。动物源免疫 原性的不确定性是胶原蛋白临床应用的最主要风险，也是药监局监管重点。材料 的危害主要涉及：细菌、霉菌或酵母菌污染，病毒污染，传播性海绵状脑病（TSE） 因子污染，寄生虫或其他未分类的病原体污染等；由杂质及未清除的细胞抗原， 如常见的 α-Gal 抗原引起的免疫学反应和热原反应。
免疫原性有多种清除方法，端肽去除后的胶原纯度较高，有效规避免疫原性 风险。免疫原性清除有多重方法，包括脱细胞和细胞抗原；去除杂质，如变性的 杂蛋白或非目标蛋白；交联处理以对材料的抗原表位进行封闭；脱脂及去除外源 微生物、低温冷冻处理、脂多糖的清除等，并且不同组织来源材料的清除方法有 所不同。
以端肽去除免疫性进行举例，我们需再次回顾胶原蛋白的结构，以 I 型 胶原蛋白为例，I 型胶原蛋白的 Gly-X-Y 重复序列两侧，存在由 C 端、N 端的 2 个前肽形成的非螺旋结构，也即免疫原主要分布区域，在胶原提取过程中通过水 解或是在蛋白酶的作用下，可将端肽剪切去除使其失活，制备去端肽Ⅰ型胶原蛋 白，降低其免疫原性。实验通过酶切、盐析、透析工艺制备的去端肽Ⅰ型胶原蛋 白，纯度较高，胶原中一些潜在的免疫原性物质，如核酸、蛋白、多糖、脂质、 α-Gal 抗原和其他小分子物质等，仍然可能引起免疫应答但影响有限，通过端肽 去除可基本规避天然胶原蛋白的免疫原性根源，有效控制风险。
2.1.3.分离提纯：先看目的、再看蛋白质特征，影响产业化运用
分离提纯步骤重要性几何？蛋白质在经过蛋白酶酶解过后，会得到多肽、多 种氨基酸、小分子蛋白等复杂的混合物，需要通过分离纯化技术得到高纯度或高 活性的抗氧化多肽制品。在分离纯化之前，首先需要了解分离纯化的目的，产品 纯度和总回收率两者难以兼顾，科研工作中优先前者而生产中注重高回收率。另 外，还需要了解目的蛋白的分子量、等电点、溶解性及稳定性等基本性质，提取过 程中需要保证蛋白质组成成分、结构性质和生物活性不发生改变。胶原的纯度影 响下游端的应用及安全性，成为衡量胶原蛋白制备工艺中的核心指标之一。
分离提纯有哪些方法？根据蛋白质特征进行差异化提纯。根据蛋白质分子大 小不同、溶解度不同（pH 值、离子强度、介电常数和温度等）、酸碱性质不同和 亲和力不同，对提纯方法进行划分，可分为透析、超滤、离心和凝胶过滤、等电点 沉淀和 pH 值调节、蛋白质的盐溶和盐析、有机溶剂法、双水相萃取法、反胶团萃 取法、电泳和离子交换层析等方法。
分离纯化过程中的技术参数影响产业化运用及生产成本。透析的孔径、温度、 酶的比例等各类技术参数和反应条件影响了动物源胶原蛋白的规模化生产，技术 参数的改变可影响提取工艺的回收率，前文所说提纯过程讲究纯度及回收率的平 衡，二者难以兼得，纯度影响了胶原蛋白的应用及安全性，而回收率则决定了工 业生产的成本。目前动物源生产过程中，行业内多采用半自动化工艺，而从基因 工程制备的过程中，同样面临分离纯化成本高昂的桎梏，成为规模化生产的限制 因素，预计随着行业进步带动半自动化生产向全自动化的发展，成本有边际下降 空间。
2.2.基因工程源提取：生物学特点优良，技术尚处于培育期
重组胶原蛋白有效弥补动物源胶原蛋白不足，生物学特点较好。通过动物源 提取的胶原蛋白会存在免疫性和病毒性两大问题，在操作环节提出了更高的要求， 基于此，学者开始通过基因工程技术进行胶原蛋白的提取。基因工程生产的重组 人源胶原蛋白，是将人体胶原蛋白基因进行特定序列设计、酶切和拼接、连接载 体后转入工程细胞，通过发酵表达生产的胶原蛋白及其类似物的技术。目前已有 多种通过基因工程生产重组人源性胶原蛋白的方法，各方法全面涉及到大肠杆菌、 酵母、昆虫细胞、转基因作物等不同表达体系。基因工程提取的胶原蛋白具有安 全性好、重现性好、质量稳定等优点，解决动物源的安全隐患问题，同时也改善 了亲水性、免疫排异性等性能。
通过基因工程提取胶原蛋白的流程为：获取目的基因及质粒构建和扩增→菌 种培养→种子培养→发酵生产→分离→均质→分离→纯化→重组胶原蛋白等步骤， 而用基因工程提取胶原蛋白技术上的难点在于获取目的基因及质粒构建和扩增 （即基因片段的选择及三螺旋结构的构建）、细胞转染、蛋白纯化等环节。
2.2.1.蛋白序列及表达体系多样化重组蛋白，上游环节制造成本高昂
每一种蛋白产品均由不同的序列组成，细胞转染是将表达特殊序列重组蛋白 对应的基因序列转染到细胞的过程。不同产品的生产过程中，需将不同的基因序 列转染进入细胞，从而生产出不同的重组蛋白。表达载体自身带有重组蛋白表达 的关键分子原件，支持在细胞中进行目的蛋白表达。随后，将表达载体和转染试 剂以一定比例混合，加入到细胞中，转染试剂与表达载体形成复合物，协助表达 载体进入细胞，进行后续的蛋白表达。
因为蛋白序列、表达体系及辅助元件的不同，带来了重组蛋白的种类多样化 和功效专一性，国内重组蛋白生物制剂领先企业义翘神州共有超过 6000 种重组 蛋白，包括超过 3 800 种人源细胞表达重组蛋白，百普赛斯重组蛋白种类 1 700 多种，并且公司会根据客户对蛋白结构和性质进行生产。胶原蛋白为人体内功能 性蛋白的一种，占到人体蛋白质总量的 25%-30%，其拥有特殊的结构以及不同表 达体系，预计重组胶原蛋白的种类较多。重组蛋白的生产流程或有一定借鉴意义， 义翘神州披露重组胶原生产中，细胞培养、转染环节消耗的原材料占比约 58%， 预计在重组胶原蛋白的生产中，上游蛋白序列选取、表达体系选择、细胞培养及 细胞转染等环节为生产主要成本。
2.2.2.提取及提纯环节：大肠杆菌及酵母成为首选生产菌种，另需提纯环节
基因工程提取胶原蛋白有五大表达体系。学者通过利用基因工程技术来避免 动物来源病毒的风险，常见的有五大表达体系：原核细菌蛋白表达系统（大肠杆 菌等）、真核酵母蛋白表达系统（毕氏酵母/酿酒酵母等）、真核昆虫细胞蛋白表 达系统（被杆状病毒感染的昆虫细胞等）、真核哺乳动物细胞蛋白表达系统（CHO 细胞、HEK293 细胞等）、植物表达体系（烟草、番茄等）。不同的表达体系得 到的重组蛋白活性、复杂程度及表达率存在差异，常根据下游应用及生产需要选 择相应的表达体系。
胶原的三螺旋结构高度依赖脯氨酸羟化酶。胶原蛋白的活性与三螺旋结构高 度相关，最重要的是三条 α 链之间的氢键，羟脯氨酸的羟基帮助氢键形成并且提 升胶原蛋白亲水性，但其是胶原蛋白原始序列中的脯氨酸在脯氨酸羟化酶作用下 形成的，属于翻译后的修饰结果，而非原始编码。
脯氨酸羟化酶的影响在于，在大肠杆菌及酵母中表达，通过基因工程得到的 胶原蛋白，即使被高效转录和翻译，生成的肽链缺少羟脯氨酸，影响了胶原蛋白 的三螺旋结构形成及应用功能，尤其是亲水性、生物活性、理化特征等，因而通 过大肠杆菌/酵母表达得到的胶原蛋白与天然胶原蛋白存在差异。考虑到昆虫细胞 及哺乳动物细胞得到的胶原蛋白与天然蛋白结构相似度高，但考虑其高成本、长 周期等缺陷，难以满足产业化需求；而大肠杆菌及酵母虽有空间结构不一致的缺 陷，但其具有成本低、周期短、技术相对简单的优点，成为了基因重组工业化生 产的首选表达方式。大肠杆菌/酵母低成本但结构不一致，昆虫细胞/哺乳细胞结构 相同但成本高昂，产物结构与生产成本的博弈构成了基因工程胶原蛋白产业化生 产的难点，也成为各家厂商所亟待解决的问题。
考虑到动物源提取的胶原蛋白具有病毒性及免疫性，而从动植物表达重组胶 原蛋白的成本高、培养难度大、表达量较低，当前处于实验室阶段，微生物发酵 技术则以大肠杆菌和酵母为主，通过对这两种表达体系的发酵调控进行梳理，可 以挖掘基因工程获取胶原蛋白的难点。
大肠杆菌：PH 值、温度、溶解氧、葡萄糖和氮是影响重组胶原蛋白表达 量及菌体生长的重要因素，过高或过低均不利于发酵产物的表达，需选 择合适的生长条件。乙酸是大肠杆菌发酵过程的副产物，会抑制细胞生 长和胶原蛋白生成，乙酸的浓度与葡萄糖浓度相关，乙酸去除过程伴随 着营养物质的损失，可通过大肠杆菌同化乙酸来控制乙酸含量。二氧化 碳对微生物细胞的生长和生产会有抑制或促进作用，与溶解氧相关，二 氧化碳的浓度以及注入时段均影响着发酵产物的表达以及菌体的生长。 分离提纯过程中，重组蛋白在胞内表达，需要将细胞破碎使胞内物质释 放，再进行上清液的处理。
酵母：酵母具有强好氧生长偏爱性，可进行细胞高密度培养，有利于大 规模工业化生产，发酵产物无毒副作用，纯化过程较为方便。与大肠杆 菌发酵不同的是，甲醇流加不足或过量都会影响到毕赤酵母表达外源蛋 白的水平，因此控制甲醇流加是提高外源蛋白表达量。另外，温度、pH 和溶解氧等因素均影响胶原蛋白的表达量及菌体浓度。分离纯化过程中， 重组胶原蛋白可能是胞内表达或者是分泌表达，分泌表达时目的蛋白存 在于发酵液中，可直接对发酵液上清进行处理。
重组胶原由细胞表达和分泌得来，不同的工艺和技术参数下，单位培养体积 产出的产品质量可能有较大差异。通过大肠杆菌及酵母提取重组胶原蛋白后，分 离提纯环节必不可少，该环节与动物源提取的方式基本一致，参考重组蛋白的上 清收集、胶原纯化及检测环节的成本占比达 40%，预计重组胶原蛋白的分离提纯 过程中的成本占比整体较高。
2.3.动物源提取VS基因工程提取，应用端孰优孰劣？
动物源 VS 重组胶原蛋白：理化性质差别明显，应用端难以直接区分优劣。 （1）结构上，动物源胶原有完整三螺旋结构，基因工程制备的多为单肽链的小分 子多肽。结构的差异也导致了生物活性的差异，天然胶原因其三螺旋结构而具有 生物活性，基因工程制备过程中条件不同会产生不同结构和活性的重组胶原蛋白。 （2）pH 值不同：动物源胶原偏酸性，溶解的 pH 值在 4.5-5.5 之间；基因工程胶 原溶剂的 pH 值处于 6-7，重组胶原容易在中性液体中溶解。（3）变性温度不同： 天然胶原变性温度是 39.5℃，在高于这个温度的情况下性能呈指数级下降，受到 温度和酸碱变化而马上降解为明胶，失去生物学功效；基因工程胶原变形温度为 72℃左右，更适用于高光水乳和医美应用产品的开发。
（4）纯度不同：动物源胶 原成分复杂，提纯较难；重组胶原蛋白成分固定，纯度可达 95%。（5）粘性不同： 动物胶原在相同的 2-3mg/ml 的浓度下，粘性比基因工程制备的胶原大，不利于 3D 打印技术应用。（6）应用性质不同：重组胶原蛋白比动物源胶原蛋白安全性更高、致敏性更低、保湿性更强、且与人体具有较高的亲和性。整体来看，应用端 的差异并无直接结论，往往需要结合多个维度进行判断，例如分子结构、生物活 性、安全性、保湿度等方面进行综合比较。
2.3.1.生物医药：应用场景多元化，动物源胶原优势明显
胶原在医疗健康领域应用广泛，动物源更优。胶原具有特殊的三螺旋结构， 构成了其理化特性和生物学活性的基础，生物来源特性和同类胶原在种属之间的 相似性决定了胶原有较好的生物相容性，胶原具备了高拉伸强度、生物降解性能、 低抗原活性、低刺激性、低细胞毒性以及作为人工器官骨架或创伤敷料时促进细 胞生长、促进细胞粘附、与新生细胞和组织协同修复创伤等特性。
2.3.2.美容护肤：医美 护肤两大场景，性价比角度略有分化
内源性及外源性导致皮肤老化，光为核心因素。皮肤老化主要表现为皮肤粗 糙、干燥、松弛、缺乏弹性、皱纹、色泽暗淡等症状，内源性因素：遗传、代谢产 物损害、神经-免疫-内分泌失调等，影响机制较复杂；外源性因素：日晒、环境污 染等，最主要的是光中紫外线（UV）辐射对皮肤的影响。UV 占太阳光的 13%， UV 辐射主要包括三个波长范围：长波紫外线（UVA）、中波紫外线（UVB）和短 波紫外线（UVC）。
其中，具有很强的穿透力的 UVA（320~400nm）有大约 98% 能穿透云层和臭氧层到达地球表面；具有中等穿透力的 UVB（280~320nm）大部 分会被臭氧层所吸收，只有约 2%能到达地球表面；穿透能力最弱的 UVC （100~280 nm）几乎被臭氧层完全吸收，因此穿过臭氧层到达地面的 UV 主要是 UVA 和 UVB。人体皮肤主要分为表皮和真皮两层，皮肤表皮层及真皮浅层的损伤 病变主要由 UVB 引起，UVB 的波长多被角质形成细胞中的蛋白质和 DNA 所吸收 而引起 DNA 损伤；穿透力较强的 UVA 不仅易穿透人体皮肤基底层引发表皮基底 细胞的损伤，还会影响真皮全层。
胶原蛋白与皮肤老化密切相关，且随着年龄增长逐渐流失。皮肤老化往往是 胶原蛋白的流失。例如，内源性：雌激素的缺失引起集中富含亮氨酸的小分子量 蛋白和蛋白多糖表达量减少，从而减少对胶原免被胶原酶降解的保护，导致皮肤 老化。外源性：UV 辐射可以诱导活性氧类（ROS）的大量产生，它通过丝裂原活 化蛋白激酶信号通路刺激基质金属蛋白（MMPs）的表达，导致组织分化增殖和损 伤炎症过程的异常调控 促进胶原蛋白的降解 使皮肤胶原修复能力下降，并使胶 原纤维和弹性纤维减少、胶原合成降低、异常弹性纤维沉积、细胞外基质消失，从 而导致皮肤光老化的发生。以上两种说法都解释了胶原蛋白的流失会使皮肤出现 粗糙、松弛、下垂、色斑和皱纹增多等老化症状。创尔生物招股说明书数据显示， 20 岁后皮肤厚度每 10 年胶原蛋白降低 7%。
医美领域应用：动物源胶原蛋白领先优势明显。注射填充剂方面，胶原蛋白 起到物理填充作用，还可诱导宿主细胞和毛细血管向注射的胶原内迁移，促进填 充部位胶原蛋白再生，对于去黑眼圈、去泪沟等效果自然。目前重组技术还未足 够成熟且国内生产重组胶原蛋白的厂家不多，且胶原蛋白植入剂取得三类医疗器 械仅中国台湾双美、长春博泰及荷兰汉福，动物源胶原蛋白的应用更早、更广。但由于 从动物组织中提取的胶原蛋白存在病毒隐患的致命缺点，而重组胶原蛋白克服了 此缺点，且重组胶原蛋白是由人体胶原蛋白基因构建的，其进入人体后带来的免 疫排异反应与来自动物组织的胶原蛋白相比大大减少，未来重组技术的进一步发 展有望推进胶原蛋白产业化，打开更多医美领域应用的空间。
护肤品应用：根据特定需求而有所分化。护肤品领域应用的形式以敷料为主。 应用场景：（1）有创伤的情况，动物源胶原蛋白优于重组胶原蛋白，原因在于动 物源胶原蛋白具备更好的生物活性和修复力，天然胶原因其三重螺旋结构而具备 特有的活性，大量羟基使其具有良好保湿作用和修复力；而重组胶原蛋白因结构 而异，无三螺旋结构的相对修复功能弱。
（2）无创伤时作为日常的护肤品，二者 作用相同，仅为保湿和营养功效，基因工程因其成本较低具有更高的性价比，使 用重组胶原产品后 7-28 天皮肤角质层含水量明显提高。广泛分布于皮肤的胶原蛋 白有 I 型和Ⅲ型，I 型是粗蛋白，起支撑作用；Ⅲ型是细蛋白，可以使皮肤变得柔 嫩，且能促进伤口愈合和减轻瘢痕，适合应用于护肤品领域，但难以通过动物源材料提取量产，基因工程菌表达效率较高，故基因工程提取Ⅲ型胶原蛋白在日常 护肤品领域会优于动物源提取胶原蛋白。
根据创尔生物招股说明书，2019 年医用敷料市场中，敷尔佳、可孚的产品主 要成分是玻尿酸，创福康产品主要成分是动物源提取的胶原蛋白，可复美产品主 要成分则为类人胶原蛋白。
2.3.3.食用：胶原有治疗和营养功效，性价比看基因工程占优
胶原蛋白具有治疗和营养功效。作为保健品：（1）胶原蛋白作为低热量、无 脂肪、不含糖的良质动物性蛋白质，提供给人体必须的微量元素，还可加速血红 蛋白和红细胞生成，预防其他慢性病的发生。（2）胶原蛋白能够增加骨骼的韧性； 富含羟脯胺酸的胶原蛋白在钙的吸收方面发挥一定的作用。（3）胶原蛋白在肠胃 被吸收后，可以加快肠胃的蠕动，改善消化和吸收；且可以作为肠道内微生物的 营养来源，调节肠道内的益生菌。（4）食用胶原蛋白能为体内胶原蛋白的合成提 供氨基酸原料，有利于皮肤保持弹性和硬度。作为食品添加剂：胶原蛋白可提升 肉质的水性和柔软度、增加乳制品中的蛋白质含量和增加奶制品的稳定程度、改 善焙烤食品的起泡性和乳化性，故常应用于火腿肠等肉制品、奶制品和糖果焙烤 食品方面。
绝大部分胶原蛋白经食用会被吸收利用。胶原蛋白在胃蛋白酶（胃部）、胰 蛋白酶和糜蛋白酶（肠道）等非特异性蛋白酶的作用下，断裂分解成一些分子量 更小的多肽，后进一步水解成寡肽和游离氨基酸，被机体吸收利用进入血液循环， 再运送到身体其他部位被利用，继而发挥相应的生物学效应。动物试验和人体研 究均证明，口服胶原蛋白 12h 后，95%以上的胶原蛋白已被吸收利用，且相当一 部分的胶原蛋白是以寡肽的形式吸收的，而非单纯的游离氨基酸。相对分子质量 <1kDa 的胶原蛋白无需分解可被人体直接吸收，而目前市面上的胶原蛋白产品， 其相对分子质量均在 3kDa 以下，部分产品的相对分子质量甚至低于 1kDa，如 FANCL 公司的高含量三肽的胶原蛋白产品 Gly-Pro-Hyp，胶原蛋白产品均可在胃 和肠道中被消化吸收。
基因工程制备胶原蛋白在食用领域中性价比更高。根据前面胶原蛋白消化过 程的解释，无论是否具备三螺旋结构的胶原蛋白经过胃和肠道后都会被消化降解 为寡肽和游离氨基酸，故食用领域对胶原蛋白的活性要求不高。动物源胶原需水 解成明胶后方可作为食品级原料，但活性胶原生产成本高于基因工程的生产成本， 因此在食品这种略低端的应用中，基因工程制备胶原蛋白性价比更高。
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