烯酰吗啉50%（烯基银卡宾源自磺酰腙）

烯酰吗啉50%（烯基银卡宾源自磺酰腙）银催化的烯基环丙烷化反应能够在克级规模进行，展现了这一方法的实用性和进一步大规模应用的可能性。同时，作者也将其用于药物/天然产物的结构后修饰，例如：蛇床子素、α-蒎烯、香豆素、非诺贝特、雌酚酮等顺式乙烯基环丙烷衍生化的产物，而且实现了含有苯并呋喃的生物活性分子（如：佛手柑内酯、补骨脂素和花椒毒素）的脱芳基环丙烷化反应。进一步，直接应用于天然存在的α β-不饱和醛（如：紫苏醛、巴豆醛、反式-4-氧基-2-丁烯酸乙酯、氟伐他汀），其衍生的乙烯基-N-三氟甲基苯磺酰腙也顺利地与苯乙烯反应生成相应的烯基环丙烷产物（图5）。图4. 脱芳基乙烯基环丙烷化反应此外，作者还探讨了各种α β-不饱和醛衍生的烯基-N-三氟甲基苯磺酰腙，结果均得到了多取代或功能化的高立体选择性取代的乙烯基环丙烷。其中，(E E)-二烯基-N-三氟甲基苯磺酰腙得到了具有药物关键结构单元的1 3-丁二烯环丙烷产物。作者还成功的将这

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烯基磺酰腙作为一类理想的烯基卡宾前体，具有容易制备，结构多样性，操作简单安全的优点。但其存在分解生成的烯基-N-磺酰腙阴离子中间体或原位生成的烯基重氮甲烷容易进行自环化成吡唑的难题，始终未能得到有效解决。因此，如何利用烯基磺酰腙作为烯基卡宾前体是一个亟待解决的问题。近日，东北师范大学毕锡和教授（点击查看介绍）课题组在该方向取得了重要进展，成功解决了这一长期存在的难题：作者设计合成了烯基-N-邻三氟甲基苯磺酰腙，该类磺酰腙具有易于分解的优势，通过碱分解再与银催化剂的弱作用形成烯基银卡宾，成功避免了吡唑副产物的生成，实现了与各种烯烃的高立体选择性烯基环丙烷化反应（图1）。这一方法成功用于克级合成、天然产物/药物结构后修饰以及生物活性分子全合成。全面的DFT计算分析揭示：烯基-N-三氟甲基苯磺酰腙的易分解性与银催化剂的弱作用性是课题成功的关键因素。

图1. 烯基-N-邻三氟甲基苯磺酰腙作为乙烯基卡宾源与烯烃[2 1]环丙烷化反应

反应的底物适用范围非常宽泛，单取代、双取代芳基或者烷基烯烃均能以较高的产率生成顺式立体选择性烯基环丙烷产物（图2）。利用该策略，高效高产率地得到了兼具环丙烷单元和全季碳中心螺环的烯基环丙烷衍生物，反应过程中官能团耐受性高，如：磺酰胺、醚、卤化物、缩醛、胺等基团。甚至更具挑战性的、大位阻的1 2-二芳基（烷基）乙烯、三取代和四取代烯烃也能得到预期的多取代烯基环丙烷化产物。该方案还被成功用于合成氨基取代乙烯基环丙烷，它是选择性5-HT1A受体激动剂的关键结构单元。

图2. 烯烃的底物范围

此外，作者还探讨了各种α β-不饱和醛衍生的烯基-N-三氟甲基苯磺酰腙，结果均得到了多取代或功能化的高立体选择性取代的乙烯基环丙烷。其中，(E E)-二烯基-N-三氟甲基苯磺酰腙得到了具有药物关键结构单元的1 3-丁二烯环丙烷产物。作者还成功的将这一策略应用于α β-不饱和酮衍生的乙烯基-N-三氟甲基苯磺酰腙，构建含有季碳中心的烯基环丙烷，其中对于含酯基乙烯基环丙烷的合成与之前Davies报道的使用苯乙烯基重氮乙酸酯合成产物的方法相比，该策略具有操作简单、产率高和立体选择性好等优点。作者还通过两种策略（双烯和烯基磺酰腙或双烯基磺酰腙和单烯）进行低聚环丙烷化的构建，高选择性和高产率地得到了双烯基环丙烷，在聚合应用中展现出潜力（图3）。

图3. 烯基-N-邻三氟甲基苯磺酰腙的底物范围

同时，作者还发现烯基-N-邻三氟甲基苯磺酰腙在银催化下可与杂芳烃发生失芳香性的烯基环丙烷化反应，如：苯并呋喃、呋喃、苯并噻吩、吲哚等均可参与反应，立体选择性地生成相应的并环产物（图4）。

图4. 脱芳基乙烯基环丙烷化反应

银催化的烯基环丙烷化反应能够在克级规模进行，展现了这一方法的实用性和进一步大规模应用的可能性。同时，作者也将其用于药物/天然产物的结构后修饰，例如：蛇床子素、α-蒎烯、香豆素、非诺贝特、雌酚酮等顺式乙烯基环丙烷衍生化的产物，而且实现了含有苯并呋喃的生物活性分子（如：佛手柑内酯、补骨脂素和花椒毒素）的脱芳基环丙烷化反应。进一步，直接应用于天然存在的α β-不饱和醛（如：紫苏醛、巴豆醛、反式-4-氧基-2-丁烯酸乙酯、氟伐他汀），其衍生的乙烯基-N-三氟甲基苯磺酰腙也顺利地与苯乙烯反应生成相应的烯基环丙烷产物（图5）。

图5. 克级反应和复杂天然产物的后修饰

作者进一步将该方法用于合成复杂药物和天然产物（图6），例如：以简短的三步反应便高收率合成了具有抗炎和抗癌活性的视黄素类X受体（RXR）51%（AGN194204）和35%（AGN194277），然而，之前的方法从相同的酮底物出发，需要进行七步操作，总收率为14.9%（AGN 194204）和2.6%（AGN 194277）；实现了乳酸杆菌酸（一种天然顺式环丙烷脂肪酸）中间体的高产率、高立体选择性合成（92%收率，之前方法为48%）；从马鞭草烯酮衍生的N-三氟甲基苯磺酰腙实现了分子内的烯基环丙烷化，一步高收率得到了天然产物Bolivianine（一种结构复杂的二酯萜类化合物）的关键中间体（1步95%），而文献报道的方法需要2步反应，65%的产率。

图6. 银催化乙烯基环丙烷化反应在缩短生物活性分子合成中的应用

机理研究表明，乙烯基-N-邻三氟甲基苯磺酰腙分解释放乙烯基重氮甲烷的能垒比乙烯基-N-对甲苯磺酰腙低5.5 kcal mol-1，这主要是邻位三氟甲基的吸电子效应和空间位阻效应导致的（图7A）。接下来，在比较铑与银催化介导下乙烯基-N-磺酰腙阴离子自环化为吡唑和无过渡金属条件下分解释放乙烯基重氮甲烷的能垒时，作者发现，在铑催化下优先经历自环化形成吡唑，而银催化有利于生成烯基重氮甲烷。这主要是由于银的配位效应相对于铑较弱导致的，通过对TSII Ag和TSII Rh的过渡态分析进一步证实了这一点，其中Ag-N距离（2.24 Å）比Rh-N距离（2.16 Å）相对长一些（图7B）。随后，作者还发现烯基重氮甲烷形成乙烯基银卡宾比环化形成吡唑的自由能垒低12.0 kcal mol-1，其中具有单键键长性质的Ag-C键（2.09 Å）表明了银对乙烯基卡宾较弱的稳定性，从而导致了乙烯基银卡宾相对较高的亲电性。最后，该DFT计算结果揭示了乙烯基银卡宾环丙烷化的异步协同机制，其中顺式（1.0 kcal mol-1）和反式（3.0 kcal mol-1）异构体之间的能垒差为2 kcal mol-1，表明顺式立体选择性占主导地位，根据过渡态理论计算的kcis/ktrans比率（20.5:1）很好的证明了这一点，同时，约化密度梯度分析（RDG）显示，在顺式过渡态TSIII中存在非共价 π-π 相互作用，而TSIII反式结构中不存在这种相互作用（图7C）。作者通过计算，得到了与实验观察到的顺式立体选择性的一致性结果。

图7. 理论计算

小结

通过结合弱作用性的银催化剂与具有易分解性的烯基-N-邻三氟甲基苯磺酰腙，避免了吡唑生成，作者成功解决了如何有效利用烯基-N-磺酰腙作为烯基卡宾前体的问题，发展了其与烯烃的高立体选择性烯基环丙烷化方法学，反应具有条件温和、底物范围宽泛、高效高产率等优点，从而为具有高价值的烯基环丙烷类化合物的合成提供了强大方法。这一研究工作成功建立了即时生成烯基卡宾中间体的简便方法，将推动烯基卡宾在有机合成中的应用研究。

研究成果发表在Chem catalysis 上，东北师范大学青年教师刘兆洪和博士研究生杨勇为共同第一作者，通讯作者为毕锡和教授。该研究工作得到了国家自然科学基金的大力支持。

The merger of vinyl-N-triftosylhydrazones and silver catalysis to enable stereoselective vinylcyclopropanation of alkenes

Yong Yang Zhaohong Liu Qingmin Song Paramasivam Sivaguru Giuseppe Zanoni Kuan Wang Qiaowei Bi Xihe Bi

Chem Catal. 2022 DOI: 10.1016/j.checat.2022.01.004

导师介绍

毕锡和

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