rbc计数实验结果分析（看凝血因子VIII之B结构域）

rbc计数实验结果分析（看凝血因子VIII之B结构域）FVIII在凝血中的具有调节vWF，活化血小板的作用2。FVIII在凝血级联中起到关键作用，其在促进和维持止血方面的作用已得到证实2。FVIII是一种大分子量、复杂、必需糖蛋白凝血因子，其生命周期尚不完全清楚（图1）1。图1 全长FVIII蛋白结构示意图功能：

近期，关于凝血因子VIII（FVIII）中的成员之一，B区（结构域）的去留引发关注，作为“焦点”的B区，也正力求证明自己的“可用之处”。

本期，小编化身“安全调查员”，探究B区究竟可有可无？！

调查背景——FVIII的作用及各个区域的功能

01 FVIII——在凝血级联中起到关键作用

定义：

FVIII是一种大分子量、复杂、必需糖蛋白凝血因子，其生命周期尚不完全清楚（图1）¹。

图1 全长FVIII蛋白结构示意图

功能：

• FVIII在凝血级联中起到关键作用，其在促进和维持止血方面的作用已得到证实²。

• FVIII在凝血中的具有调节vWF，活化血小板的作用²。

• FVIII可增加FIXa在FX活化中的催化效率³。

02 A区、B区、C区——各司其责，同心协力

A区—FVIII结构中必不可少的“1号主力军”

• A区结构：FVIII中，共3个A区—A1 A2和A3。A1结构域包括336个氨基酸，A2结构域337个氨基酸，A3结构域329个氨基酸³。

• A区功能：参与FVIII与vWF的结合、稳定FVIIIa并参与FVIII失活、参与FVIII与FIXa的结合、参与FVIII的循环清除^3-7。

B区—FVIII结构中的重要部分

• B区结构：由单个巨大的不间断外显子编码，B区与其他已知蛋白无氨基酸同源性¹。

• B区作用：证据表明，部分B区结构可能在整个FVIII生命周期中具有功能性影响（表1）¹。

表1 B区在FVIII生命周期中的作用

C区—FVIII结构中必不可少的“2号主力军”

• C区结构：FVIII结构中，共2个C域—C1和C2，C1和C2域分别由153和160个氨基酸组成³。

• C区功能：FVIII和vWF的结合与C2区有关^{7 8}，结合后可减缓FVIII降解，并降低免疫原性⁶。FXa通过与C2区相互作用后，激活FVIII⁷。虽然C1区在FVIII中无特定作用，但迄今为止进行的研究表明，它对血管性血友病因子和C2区连锁加强存在一定作用³。

调查线索1——B区缺失FVIII可能增加免疫风险，且半衰期较短

01 B区缺失机制——B区截断及B区敲除机制

• B区截断：B区截断分子由一条包含A1-A2结构域的重链、一条编码天然B结构域21个氨基酸的截短B结构域和一条轻链组成（图2）⁵。

图2 全长FVIII与B区截断FVIII的分子结构差异示意图

• B区敲除：B区敲除的FVIII分子大小减少了约40%，B区的980个氨基酸用14个氨基酸连接蛋白代替，连接序列从B区的N端和C端导出，保留了90-kd和80-kd的完整域（图3）⁹。

图3 全长FVIII与B区敲除FVIII的分子结构差异示意图

02 B区缺失FVIII——可能增加一系列风险

• 免疫风险：尽管截断的B区是从天然全长FVIII分子的B结构域的N端和C端序列衍生出来的，但是这些序列之间的连接是工程化的，因此理论上可能会造成免疫风险⁵。

• 突破性出血：B区敲除FVIII预防治疗下的突破性出血发生率是全长FVIII的两倍以上¹⁰。

• 对凝血酶敏感性：较短FVIII分子可能更容易被凝血酶分解，与全长FVIII相比，B区敲除FVIII对凝血酶的敏感性增加，从而可能导致半衰期缩短¹¹。

• 聚集体的形成：聚集体的形成倾向随着B结构域比例的降低而增加，而低聚物的形成倾向则相反¹¹。

调查线索2——B区缺失FVIII可能增加出血及抑制物产生风险

01 B区缺失FVIII——出血风险、治疗剂量及半衰期长短¹⁰

一项对全长FVIII及B区缺失FVIII治疗出血情况以及半衰期情况的进行的荟萃分析显示：

• 与全长FVIII相比，B区缺失FVIII半衰期短约3小时（11.3 h vs. 14.3 h，P=0.001）。

• 与全长FVIII相比，B区缺失FVIII每周累计预防治疗剂量高36%（81.3 IU/kg/周 vs. 60.0 IU /kg/周，P=0.11）。

• 与全长FVIII相比，B区缺失FVIII治疗患者的年出血率（ABR）是前者的2.5倍（16.8/患者年 vs. 6.6患者年，P <0.0005）。

• 与全长FVIII相比，预防治疗期间，B区缺失FVIII治疗患者的突破性出血率是前者的2倍以上。

02 B区缺失FVIII——抑制物风险¹²

对全长FVIII及B区缺失FVIII抑制物发生风险进行的一项荟萃分析显示：

• 经治患者（PTP）发生抑制物风险的中位时间为79个暴露日，与暴露于全长FVIII相比，暴露于B区缺失FVIII与患者抑制物发生风险升高7.26倍有关（P=0.0016），且与高滴度抑制物的发生风险升高10.8倍有关（P=0.0037）。

线索汇总，调查报告出炉

B区是FVIII的重要组成部分：

• 部分B区结构可能在整个FVIII生命周期中具有功能性影响¹

• 缺失B区的FVIII可能会增加免疫风险，且半衰期较短¹⁰

• 缺失B区的FVIII可能增加出血风险及抑制物产生风险¹²

参考文献：

1. Pipe S W et al.Haemophilia 2009 15:1187-96.

2. Samuelson Bannow B et al. Blood Rev. 2019 May;35:43-50

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4. 谢飞 等.国际输血及血液学杂志.2006.29(2):113-116

5. Mirella Ezban et al.European Journal of Haematology.2014; 93_369–376.

6. 董艳荣 等.中国新药杂志 2017 26(14):1674-1682

7. 谢飞 等.国外医学临床生物化学与检验学分册.2005.26(12):932-935

8. 贾东晨 等.中国新药杂志 2019 28(14)1681-1687

9. H Sandberg et al.Semin Hematol.2001 Apr;38(2 Suppl 4):4-12.

10. Gruppo R A et al .Haemophilia 2003 9:251-60.

11. Johnston Atholl et al.Ther Drug Monit 2012 34: 110-7.

12. Aledort LM et al. J Thromb Haemost. 2011 Nov;9(11):2180-92.

审批编号：VV-MEDMAT-60338

审批时间：1/18/2022

过期时间：1/18/2024

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