高温固相结晶跟熔融法结晶：不对称催化下的双立体收敛结晶

高温固相结晶跟熔融法结晶：不对称催化下的双立体收敛结晶这种立体收敛结晶方法可以成功地应用于一系列取代的烷基烃，这些烷基烃转化为相应的晶体硝基酮加合物，获得良好的产率和立体选择性(图2)。以不对称芳基烷基化合物为原料，在不同位置得到了含卤素(化合物3b和3k)、烷基(化合物3c和3d)和吸电子基团(化合物3e-3h)的硝基酮，产率和立体选择性都非常好。经过立体收敛结晶过程，合成了硼酯化合物3i，产率适中，立体选择性好。对二甲胺和2-萘基衍生的烷基烃成功地参与了该反应，获得了化合物3j和3l的硝基烷烃，产率和立体选择性良好。在相同的对映选择性反应中，得到了呋喃-3-基(化合物3m)、噻吩-2-基(化合物3n)、N-甲基吡咯-2-基(化合物3o)、吡咯-2-基(化合物3p)和Boc保护的吲哚-3-基(化合物3q)等多种杂芳基产物。在此反应中测试了几种酮和酰胺底物(图3)。得到了含卤素(化合物3r)、烷基(化合物3s)和给电子基团(化合物3t)的芳基

不对称催化下的双立体收敛结晶

文章出处：Pedro de Jesús Cruz William R. Cassels Chun-Hsing Chen Jeffrey S. Johnson. Doubly stereoconvergent crystallizaTion enabled by asymmetric catalysis. Science 2022 376 1224-1230.

摘要：能够同时控制多个立体中心的合成方法对于高效制备药物化合物是可取的。在此，作者报道了一种催化剂介导的不对称Michael加成/结晶诱导的广泛的对映体转化的发现和发展。该层序控制三个立体中心，其中两个立体化学不稳定。1 3-二羰基和硝基烷烃的构型不稳定性，通常被认为是立体选择性合成的一个不利因素，通过使用单一收敛结晶合并对映选择性Brønsted碱有机催化和热力学立体控制，可以有效地发挥作用。因此，由含有两个前手性中心的Michael受体合成有用的含有三个相邻立体中心的γ-硝基β-酮酰胺。

发展稳健的立体选择性合成方法，在同时构建多个立体中心的过程中实现精确控制，对加速发现下一代药物至关重要。这种化合物立体化学复杂性的增加激发了学术和工业化学家发明现代和更有效的方法来促进它们的构建。对映选择性催化是一种强大的、广泛适用的范式，已被广泛应用，而无数可用于构建C-C键和C-杂原子键的机理流形的可用性使这一蓝图尤其具有吸引力。除了显著的例外，对映选择性催化反应的发现往往集中在如何最大化立体选择性(过渡态焦点)，而关于反应后处理和产品物理性质优化(基态焦点)的问题，在收敛物化学或过程化学等领域的关键考虑因素往往被忽略。这种焦点分歧的一个不幸的副产品是，即使对于相对有效的反应，实践化学家也经常面临费力的、能源和资源密集型的提纯，这限制了在更大范围内的适用性。当有价值的物质作为不需要的立体异构体丢失时，这一问题更加严重。

为了规避普通净化技术(例如flash制备色谱、高压液相色谱等)的固有问题，从反应混合物中结晶或沉淀产品实质上简化了隔离，同时减少了产生的废物、花费的时间和所需的能量。对于生成立体异构体混合物的反应，简单的再结晶不能克服有价值的物质会作为不需要的立体异构体而丢失的事实；然而，如果立体异构体之间的平衡在机理上是可行的，则可以通过工程结晶诱导的对映体转化(CIDTs)来实现产品的单一立体异构体的收敛。CIDTs在合成化学和工业应用中非常受欢迎，因为其提供了一种不需要额外繁琐的纯化就能生成高度立体富集产品的方法。CIDT的选择性受结晶热力学的控制：进行CIDT的对映体包含一个或多个静态的不对称中心和至少(通常)一个处于平衡状态的不稳定的手性元素。在合成路线中实施CIDT策略可以减少获取复杂分子的单一立体异构体所需的努力：从相互转换的外异构体的初始混合物中可以获得100%的立体异构产物的理论产率。CIDT反应通常用于工业化学中的特定问题，它们难以预测，而通用的非辅助性的CIDT方法目前还不发达。作者很有兴趣测试这样一个概念，即通过利用向异构化在复杂系统中实现立体收敛，通过不对称催化和结晶驱动选择性的合并应用，作者可以积累独特的优势。

两个前手性反应配体之间的碱催化Michael反应被认为是评估这一假设的理想测试案例：在有机合成中，不对称的变体包括原子经济的骨架组件，并已被证明可以在各种催化平台上高效地进行。在预期的应用中，起始材料中使极性C-C键构建必需的吸电子基团也应在产物中产生多个酸性C-H位点，以建立必要的复杂平衡；然而，图1A中强调的一个并行考虑是，随着构型不稳定的非对称中心数量的增加，系统的复杂性呈几何增长(I.a ⇆ I.b ⇆ I.c ⇄ P)。因此，双作用催化剂既能介导梯形立体中心的安装，又能诱导具有两个不稳定中心的产物完全收敛结晶的对映选择性反应尚不清楚。在这里，作者揭示了这样一项进展：将双官能Brønsted碱不对称有机催化与CIDT原理相结合，使两个前手性反应伙伴通过CIDT反应立体收敛合成含有三个相邻不对称中心的γ-硝基 β-酮酰胺具有相当的底物范围和下游用途。

开展了基础研究，以评估硝基甲烷(化合物1a)作为亲核原试剂和前手性迈Michael受体化合物2的立体收敛结晶的可行性(图1B)。在均相条件下，共轭加成产物的产率较高，但β-二羰基立体中心的立体化学不受控制，符合预期[产率为85%，对映体比例(dr)为1.1: 1]。使用醚类溶剂[例如二乙醚，甲基叔丁基醚(MTBE)等]可以直接从反应介质中选择性地结晶共轭加成物的单个对映体。此外，还对反应的浓度和温度进行了优化，以防止起始物质和异构不纯产物的自发沉淀(如果反应的浓度太高)或滤液中产物的损失(如果反应的浓度太低)。在优化反应结晶方案的同时，作者还研究了Brønsted碱催化剂的特性及其对反应结晶方案立体选择性和效率的影响。作者发现手性Dixon亚氨基磷烷化合物A成功地参与了所提出的立体收敛结晶，经过一次过滤，得到了产率高、对映选择性好的β-酮酰胺化合物3a [产率为96%，对映体比(er)为94: 6，dr > 20: 1]。

图1

这种立体收敛结晶方法可以成功地应用于一系列取代的烷基烃，这些烷基烃转化为相应的晶体硝基酮加合物，获得良好的产率和立体选择性(图2)。以不对称芳基烷基化合物为原料，在不同位置得到了含卤素(化合物3b和3k)、烷基(化合物3c和3d)和吸电子基团(化合物3e-3h)的硝基酮，产率和立体选择性都非常好。经过立体收敛结晶过程，合成了硼酯化合物3i，产率适中，立体选择性好。对二甲胺和2-萘基衍生的烷基烃成功地参与了该反应，获得了化合物3j和3l的硝基烷烃，产率和立体选择性良好。在相同的对映选择性反应中，得到了呋喃-3-基(化合物3m)、噻吩-2-基(化合物3n)、N-甲基吡咯-2-基(化合物3o)、吡咯-2-基(化合物3p)和Boc保护的吲哚-3-基(化合物3q)等多种杂芳基产物。在此反应中测试了几种酮和酰胺底物(图3)。得到了含卤素(化合物3r)、烷基(化合物3s)和给电子基团(化合物3t)的芳基酮，产率高，对映选择性好。虽然在低对映体比例下得到了硝基烷(化合物3u)，但在该反应条件下对烷基酮底物是耐受的。各种酰胺都是适合的底物。哌啶和Weinreb酰胺底物进行完全对映选择性立体收敛结晶，以较好的产率获得相应的硝基烷烃(化合物3v和3w)。最后，二异丙酰胺烷基烃以优异的效率(化合物3x-3z)生成相应的硝基烷烃。在某些情况下(化合物3y和3z)，二异丙基酰胺优于吗啉酰胺(化合物3f和3k)，并观测到对映选择性的改善。这些初步结果表明，在优化相关CIDT反应时，可以通过调整酰基的同一性来提高结晶效率，并可作为一个多样化的点。

图2

广泛的X射线衍射研究进行评价产品的立体化学。正如基于静态不对称中心的动力学(催化剂)控制范式所预测的那样，X射线分析表明，对于Michael加成产物3a、3f、3h、3i、3j、3n、3t和3x，β构型严格守恒。根据溶解度性质，α-立体中心的流动性质原则上可以导致一系列不同的结果，但这里的结果也是一致的：结晶产物中β-酮酰胺甲氨酸存在(S)构型。

建立了一种通过热力学驱动的立体收敛来控制α-立体中心的方法，然后将注意力转向将该平台扩展到亲核试剂的使用。作者的研究开始于对三氟甲基苯基烷基苯的反应，使用硝基苯作为前手性亲核试剂。在相同条件下，硝基烷烃产物4e从溶液中结晶，经一次过滤，产率为95%，er为95: 5，dr为6: 1。原位监测显示，Michael加成相对较快，而对映异构化和结晶较慢。因此，将催化剂负载量增加到20 mol.%，并将溶剂改为2-甲基四氢呋喃，可以提高CIDT的整体效率，这可能是由于加速了对映体混合物的相互转化。在优化的条件下，得到了理想的共轭加成产物，产率和立体选择性都很好(图3)。这一结果代表了一个罕见的非串联的Michael加成反应的有效例子，前手性亲核反应配体和亲电反应配体在两个烯烃碳原子上都是前手性的。

与单次CIDT反应一样，该协议适用于广泛的底物(图3)。多种芳基烷基烃释放出含卤素(化合物4b-4d)和吸电子基团(化合物4e-4g)的硝基烷烃。杂环烷基化合物也是可以耐受的(化合物4h-4k)，包括N-甲基吡咯(化合物4h)、呋喃-2-基(化合物4i)、呋喃-3-基(化合物4j)和Boc保护的吲哚-3-基(化合物4k)在内的化合物都是适合这种转化的底物。其它前手性硝基烷在双立体收敛结晶歧化体中可被耐受，并以中等到良好的产率和立体选择性提供含有其它烷基(化合物4l)、醇(化合物4m)、酯(化合物4n)和芳基(化合物4o)基团的β-酮酰胺。

多种含卤素(化合物4p)、吸电子取代基(化合物4q)和烷基取代基(化合物4r) 的芳酮基底物也是该转化的可行底物。乙基酮底物生成所需的硝基烷烃产率高，但立体选择性低(化合物4s)。最后，多种酰胺是这种转化的合适底物，含哌啶酰胺(化合物4t)、合成有用的Weinreb酰胺(化合物4u)和二环己基酰胺(化合物4v)的硝基烷加合物提供了理想的共轭加成产物，良好的产率和立体选择性。

在硝基甲烷的加成中，X射线晶体学在评估高阶CIDTs的立体化学结果中是必不可少的。Dixon亚氨基磷催化剂再次有效地调控了静态不对称β中心。在7个分析产物中，6个产物的γ-异构中心得以保持，在硝基酸盐中心定期观测到(S)构型；异常值(γ-(R)构型)为化合物4v的硝基烷烃。酰胺化合物4g和4v的比较揭示了产物中两个不稳定中心的倒置构型，仅通过改变酰胺特性(吗啉酰胺和二环己基酰胺)触发。CIDT反应在α中心观测到二叉立体化学行为，使Michael加合物具有缺电子(化合物4e到4g)和电子中性或富电子芳香族基团(化合物4d、4i和4m)。对于那些尚未通过X射线衍射进行研究的产物，在这一点上必须被认为是试探性的，但在某些情况下完全逆转所获得的主要对映体的能力是令人兴奋的，未来的工作将致力于理解和开发有利于同分异构体选择性结晶的结构因素。

图3

为了进一步了解所提出的双立体收敛结晶过程，进行了一系列的机理实验(图4)。为了解手性Brønsted碱存在时Cα和Cγ的立体可动性，采用同位素标记的对映纯硝基烷(dr > 20:1)的化合物4b-d2进行了氘/氢交换研究。使用甲醇[20倍当量]作为质子添加剂，在亚氨基磷化合物A存在下观测到> 95%的H掺入和Cα和Cγ的立体化学置位，表明在反应条件下，两个中心都容易被催化剂异构化(图4A)。然后，作者将注意力转向理解向异构化速率和结晶效率(图4B)。同时进行一组相同的平行反应，并在不同时间点淬灭，使用1H和19F核磁共振(NMR)光谱技术定量研究产物随时间的分布。反应初期，反应产物分布是均匀的，并没有观测到任何对映体产物的显著偏好。溶液中最初存在四种对映体的混合物。结晶开始(t ~ 3小时)，通过CIDT引起产物的对映体富集，以牺牲三种较易溶解的、平衡的对映体为代价。反应过程的标志是对异构体比例的稳定扰动，远离非选择性溶液平衡(t = 1小时)，在48小时的反应过程中继续产生高度富集的产物。

通过跨实验研究了反向-Michael还原/Michael加成的对映异构化。在均相反应条件下，硝基乙烷加合物4b与亚氨基磷烷化合物A在过量硝基甲烷(20倍当量)的作用下反应48小时，没有发现交叉产物3b；相反，观测到对映体化合物4b和其它不明分解产物(图4C)。这个实验强调了一个重要的推论：结晶使产品从不希望的分解途径中隔离出来，这种分解途径发生在通常有利于有机反应的均相环境中。

图4

通过对机理的理解，对该反应平台中观测到的优秀的立体控制进行了合理化，并对双立体收敛结晶的一些实际特征进行了评估(图5)。用25 g的烷基化合物2与过量的硝基乙烷进行反应。使用低分子量亚氨基磷(化合物B)，有效地催化所需的CIDT反应，在一次过滤后以良好的产率和立体选择性提供硝基烷烃化合物4i。在未纯化的含催化剂和残留过量硝基苯的均相滤液中，再加入25 g的前手性烷烃化合物2，在第二个循环中以几乎相同的效率得到硝基烷烃化合物4i。通过一次重结晶(分离得到40 g，dr > 20: 1，er > 99:1)，产物富集到对映体均相中，回收率高。

这些Michael CIDT反应的孤立产品可以在后续步骤中转化为增值产品，在不损害现有非对称中心完整性的情况下利用嵌入式功能(图5B和5C)。有机Ce试剂加酮可生成多种叔醇，包括烷基(化合物5a)、乙烯基(化合物5b)、烯丙基(化合物5c)、炔基(化合物5d)和芳基(化合物5e)，具有良好的对映选择性。通过Ti(IV)介导的对映选择性还原，以单一的对映体形式获得仲β-羟基酰胺化合物5f，产率为95%。通过Zn介导的还原性环化反应，一步合成吡咯烷化合物5，酰胺在5小时内可适度地转化为叔胺，具有良好的对映选择性。

图5

这项工作为结晶诱导的对映体转化奠定了基础，该转化作用于两个构型不稳定的不对称中心，在这种情况下，Dixon手性亚氨基膦Brønsted超碱使其成为可能。本研究的结果表明，分散的、部分选择性的第一阶段不对称催化与结晶驱动的第二阶段立体收敛的生产性合并机会可能存在。这类平台的推广和未来增长的关键是利用它们的无数好处，开发稳健的预测工具，其中包括分析晶体包装和机器学习。