吴一龙教授谈肺癌免疫疗法：吴一龙研究成果登上权威期刊
吴一龙教授谈肺癌免疫疗法：吴一龙研究成果登上权威期刊按照现行的诊疗策略，对于一部分能够手术的中期肺癌，综合治疗手段主要包括术前新辅助治疗和术后辅助治疗；而对于不能手术的中期肺癌（也称为局部晚期肺癌），传统标准治疗模式则是同步放化疗（患者同时接受放疗、化疗）和序贯放化疗（先接受化疗再接受放疗）。同步放化疗的疗效优于序贯放化疗，但也由于同步放化疗的毒性偏大使得临床实践中只有不到一半的患者能够接受同步放化疗。以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗是近五到十年来发展最迅猛的新型抗肿瘤治疗手段之一，通过药物激活免疫系统起到杀伤肿瘤细胞的作用，在晚期肺癌治疗中发挥了巨大作用，显著提高了没有驱动基因的晚期肺癌患者的疗效。相对于以手术治疗为主的早期肺癌和以药物和资料为主的晚期肺癌，中期肺癌治疗方式最复杂、最需要多学科多手段综合治疗。这也是吴一龙教授从2019年开始一直不遗余力推进III期肺癌诊疗中心建设的原因所在。III期肺癌现有指引忽视了
根据世界卫生组织的数据显示，肺癌是目前全球发病率第二、死亡率第一的恶性肿瘤。而来自我国癌症监测中心的数据显示，肺癌无论从其发病率还是死亡率来看，都是排名第一位的癌王。
我国肺癌年度发病人数高达78.4万，肺癌的发病率及死亡率分别占全部恶性肿瘤的20.03% 及26.99%，居恶性肿瘤之首。在所有肺癌患者中，80-85%为非小细胞肺癌，四分之一的非小细胞肺癌患者在确诊时已处于III期，且大多数肿瘤不可切除（无法通过手术清除）。为了切实提升这部分不早不晚的III期癌症患者的治愈率，广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授和其团队一直致力于III期肺癌研究，并成立了广东省首家III期肺癌示范诊疗中心。
北京时间15日上午，吴一龙团队在III期肺癌研究领域的一大研究成果在线发表于世界顶级医学期刊《柳叶刀 肿瘤学》上。该团队通过三年多的全国多中心研究发现，对于那些不能耐受同步放疗和化疗的III期肺癌患者，如果采用续贯放化疗（不同时进行放化疗，而是先化疗再放疗，避免对患者冲击过大）并结合国产、完全自主知识产权的舒格利单抗（PD-L1单克隆抗体）进行免疫巩固治疗后，该群体患者能够从中获益。据悉，该项研究也是目前全球范围内首次PD-L1抑制剂作为巩固治疗同时纳入同步和序贯放化疗III期肺癌患者的科学研究，其成果将快速回馈到临床领域，并指导临床实践，让全国乃至全球范围的III期肺癌患者获益。“而在中国，将有30%左右的新发肺癌患者从中获益。”研究团队成员、广东省人民医院惠福医院院长周清表示。
研究团队成员、广东省人民医院惠福医院院长周清.
III期肺癌现有指引
忽视了大部分人群不能耐受同步放化疗
在现代医学和肺癌掰手腕的过程中，科学家们一直在进行着不懈的努力。从手术切除到放射治疗、化学治疗，进而到分子靶向治疗、免疫治疗。并通过对这些方案的排列组合，寻找到让患者获益最大的组合拳。
相对于以手术治疗为主的早期肺癌和以药物和资料为主的晚期肺癌，中期肺癌治疗方式最复杂、最需要多学科多手段综合治疗。这也是吴一龙教授从2019年开始一直不遗余力推进III期肺癌诊疗中心建设的原因所在。
按照现行的诊疗策略，对于一部分能够手术的中期肺癌，综合治疗手段主要包括术前新辅助治疗和术后辅助治疗；而对于不能手术的中期肺癌（也称为局部晚期肺癌），传统标准治疗模式则是同步放化疗（患者同时接受放疗、化疗）和序贯放化疗（先接受化疗再接受放疗）。同步放化疗的疗效优于序贯放化疗，但也由于同步放化疗的毒性偏大使得临床实践中只有不到一半的患者能够接受同步放化疗。以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗是近五到十年来发展最迅猛的新型抗肿瘤治疗手段之一，通过药物激活免疫系统起到杀伤肿瘤细胞的作用，在晚期肺癌治疗中发挥了巨大作用，显著提高了没有驱动基因的晚期肺癌患者的疗效。
广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授
2017年，一项国际多中心临床试验研究PACIFIC（我们叫它欧美研究）出炉，首次证实了同步放化疗后加入免疫巩固治疗可显著改善不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌患者的生存，该结果一直被奉为圭臬，被全球范围的肺癌治疗医生“抄作业”。这个研究结果改变了不可手术的局部晚期肺癌的标准治疗模式，从原来的同步放化疗改变为同步放化疗加免疫巩固治疗，很快改变了临床实践。然而，由于同步放化疗的毒性较大，很多患者都无法耐受。吴一龙教授介绍，在2017年研究公布之前，欧美国家只有30%的III期非小细胞肺癌患者接受同步放化疗，现在也只有60%~70%的患者能够接受同步放化疗。比如在英国，迄今为止接受同步放化疗的患者比较仍不超过50%。而在中国，目前70%以上的医院仍采用序贯放化疗。
那么问题来，“参考答案”中没有包含序贯放化疗治疗模式，序贯放化疗后免疫巩固治疗能否获益仍然是一个没有答案的问题。为了回答这个临床实践中亟待解决的问题，2018年，吴一龙教授牵头设计设计开展了全球第一个探索同步放化疗和序贯放化疗后免疫巩固治疗的随机、多中心、双盲的III期临床研究GEMSTONE-301（为区别欧美研究，我们叫该项研究为中国研究），该研究中的舒格利单抗，是由国内药企基石药业开发，是一种全人源全长抗PD-L1单克隆抗体，也是一种最接近人体的天然G型免疫球蛋白4（IgG4）单抗药物。
研究结果即将于2022年1月15日在《柳叶刀-肿瘤学》杂志中发表，这充分显示了国际医学界对该项研究的前瞻性设计、研究质量和临床价值的充分肯定，彰显了中国研究者们以开阔的科研视角成功探索和开展了符合中国临床实际需求的高质量创新性研究。
覆盖人群更广
中国研究设计独具匠心
吴一龙表示，对标欧美的参考答案。中国研究最大的优势和特点就是，除了同步放化疗患者外，还纳入了序贯放化疗患者，覆盖人群更广。“2018年我们研究设计之初就明确提出，研究人群要至少涵盖90%的III期非小细胞肺癌患者。”
其次，吴一龙团队的研究面对的是东亚人群，鉴于东亚人群中EGFR突变率更高，且免疫治疗对EGFR/ALK/ROS1突变人群的作用极为有限，该项研究排除了这部分患者，大大减少了这种异质性对治疗效果的影响。“今年公布的PACIFIC研究5年结果再次证实了这部分患者并不能够从巩固免疫治疗中获益，证明我们的设计是非常对的。”
再者，由于中国研究纳入了序贯放化疗的患者，而此类患者相对预后较差，因此研究中给予了患者两年的免疫巩固治疗，而非PACIFIC研究中的一年。此外，中国研究中更为晚期的患者比例更高，仅29%为IIIA期患者，而欧美研究中53%的患者均为IIIA期。
GEMSTONE-301研究和PACIFIC研究对比
疗效显著，舒格利单抗巩固治疗显著改善PFS
中国研究是是一项随机双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估舒格利单抗作为巩固治疗在同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、不可切除的III期NSCLC患者中的有效性和安全性。研究共纳入来自50家中心的381例患者，其中33.3%的患者之前接受序贯放化疗，69.6%的患者ECOG体力状况评分为1分，69.0%的患者为鳞状细胞癌，IIIA/IIIB/IIIC期患者分别占28%/55%/16%。患者按2:1随机接受舒格利单抗或安慰剂巩固治疗。
在中位随访14个月时进行的预先计划的中期分析显示，舒格利单抗组和安慰剂组由盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的中位PFS分别为9.0个月和5.8个月，舒格利单抗显著降低疾病进展或死亡风险36%（HR 0.64，95%CI 0.48-0.85，P=0.0026）；舒格利单抗组和安慰剂组的12个月PFS率为45% vs 26%，18个月PFS率为39% vs 23%。
GEMSTONE-301研究中BICR评估的PFS结果
而且，无论同步还是序贯放化疗后的患者均显示出临床获益。试验前接受同步放化疗的患者，舒格利单抗组和安慰剂组的中位PFS为10.5个月vs 6.4个月（HR=0.66）；试验前接受序贯放化疗的患者，两组中位PFS为8.1个月vs 4.1个月（HR=0.59）
GEMSTONE-301研究中序贯和同步放化疗患者的PFS结果
中位OS数据尚未成熟，但舒格利单抗组已经显示出明显的获益趋势（未达到 vs 24.1个月，HR=0.44，95%CI 0.27-0.73）；舒格利单抗组和安慰剂组的12个月OS率为89% vs 76%，18个月OS率为82% vs 60%。
GEMSTONE-301研究初步OS结果
此外，舒格利单抗的耐受性良好，未发现新的安全性信号。舒格利单抗组和安慰剂组的≥3级治疗期不良事件（TEAE）发生率分别为24.3%和23.8%。
未来可期
中国研究有望获得OS阳性结果
针对研究的最终OS能否有统计学和临床双获益，吴一龙教授进行了预测，并表示非常有信心获得OS的阳性结果。
第一，研究中同步放化疗患者的中位PFS间接看来似乎较短，为10.5个月，而PACIFIC研究为16.8个月，但两者的HR值非常接近，分别为0.66和0.52，均处于0.50~0.70的范围内，属于获益非常明显的人群。“而且，GEMSTONE-301研究纳入的患者分期偏晚，IIIB和IIIC期患者占了大部分的比例，所以PFS绝对数较小并不奇怪。”吴一龙教授补充道。
第二，对照组数据与历史研究数据是否接近可以反映研究的“好坏”，而中国研究中对照组（同步放化疗患者：6.4个月）的PFS数据与PACIFIC研究（5.6个月）间接对比下比较接近，提示研究结果非常稳健。
第三，研究（同步放化疗患者：43.5%）与PACIFIC研究（44.2%）的18个月PFS率非常接近。
“从以上数据可以看出，中国研究和欧美研究中同步放化疗患者的关键结果都是非常接近的。”吴一龙教授说道，“因此，对于预测中国研究的OS结果我非常有信心。而且，从目前的OS数据趋势图可以看出，虽然第一年舒格利单抗组和安慰剂组的OS曲线是重叠在一起，但在一年之后两条曲线明显分开。”
研究结果表明，无论是同步放化疗还是序贯放化疗后的III期NSCLC患者，舒格利单抗作为巩固治疗均具有优越的疗效和良好的安全性。目前，中国国家药品监督管理局（NMPA）已受理舒格利单抗治疗不可切除的III期NSCLC的新药上市申请。让我们期待其能够早日获批上市，以尽早满足这部分患者迫切的治疗需求。
采写：南都记者 王道斌
通讯员 郝黎 张蓝溪 靳婷
