国产pd1最新适应症：双康的双抗PD-X
国产pd1最新适应症：双康的双抗PD-X2022 ASCO大会上，康方生物披露了AK104联合标准化一线疗治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌（R/M CC）的一项Ⅱ期临床数据（NCT04868708）。纵观上述已上市的双抗药物涉及的靶点，多为以CD3为基础靶点的双抗，或者聚焦血液疾病领域，AK104上市以后，将实现免疫检查点双抗的首次突破，值得期待。——AK104（PD-1/CTLA-4双抗）——首个介绍的PD-(L)1/CTLA-4双抗，是来自康方生物的AK104（PD-1/CTLA-4双抗），也是进度最快的一款基于免疫检查点的双抗，基于II期晚期复发性宫颈癌数据，已经申报新药上市申请并获得NMPA受理。全球已上市双抗药物
Biotech前瞻
——2022 ASCO——
2022年ASCO年会将于2022年6月3日到7日在芝加哥以线上线下形式举办。ASCO年会是全球肿瘤领域权威的学术交流盛会，将展示当前国际前沿的临床肿瘤学科研成果和肿瘤治疗技术，多家国内生物医药高科技公司将届时参会，也有更多中国临床专家牵头的试验将在国际大会上陆续展示。
本次大会的摘要已经公布了，很多自媒体近段时间的主题肯定也是ASCO的相关内容了，本文主要聚焦个人关注的PD-(L)1/CTLA-4双抗的进展。
——AK104（PD-1/CTLA-4双抗）——
首个介绍的PD-(L)1/CTLA-4双抗，是来自康方生物的AK104（PD-1/CTLA-4双抗），也是进度最快的一款基于免疫检查点的双抗，基于II期晚期复发性宫颈癌数据，已经申报新药上市申请并获得NMPA受理。
全球已上市双抗药物
纵观上述已上市的双抗药物涉及的靶点，多为以CD3为基础靶点的双抗，或者聚焦血液疾病领域，AK104上市以后，将实现免疫检查点双抗的首次突破，值得期待。
2022 ASCO大会上，康方生物披露了AK104联合标准化一线疗治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌（R/M CC）的一项Ⅱ期临床数据（NCT04868708）。
AK104结构
研究背景
- 目前R/M CC（复发性或转移性宫颈癌）的一线标准治疗方案（SOC）是铂类化疗药物 /-贝伐珠单抗（bev）。
- AK104单药疗法在晚期复发宫颈癌（NCT04380805）中显示出良好的疗效和耐受性。
方法
- 本研究为AK104联合SOC一线治疗R/M CC（NCT04868708）的有效性和安全性的全国多中心、开放性、II期研究，纳入了既往无全身治疗过的R/M CC患者。
- 符合条件的病理类型为鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞状细胞癌。病人被分配到3个队列：
- A-15/A-10：AK104 15/10 mg/kg PTX 175mg/m2 DDP 50 mg/m2/CBP AUC 5，q3w；
- B-10：AK104 10 mg/kg PTX 175 mg/m2 DDP 50 mg/m2/CBP AUC 5 bev 15 mg/kg，q3w。
- 所有pts均接受AK104治疗，直至出现PD或不可接受的毒性。
- 主要终点是安全性；次要终点包括ORR（RECIST1.1）、PFS。
研究结果
- 2021年6月3日至2021年11月5日，共有45名患者在6个中心注册。截至2022年1月10日，所有pts至少经历一次肿瘤评价的安全性和疗效数据。
- 有效性：
- A-15的ORR为73.3%（11/15），
- A-10的ORR为68.8%（11/16），
- B-10分别为92.3%（12/13）。
- 且无论CPS如何，都能从治疗中获益。截至截止日期，PFS或OS数据尚未成熟。
- 安全性：最常见的TRAE为贫血（55.6%）、白细胞计数下降（46.7%）、皮疹（24.4%）和感觉减退（24.4%）。
结论
- AK104联合标准治疗方案，在R/M CC患者中具有良好的抗肿瘤活性且耐受性良好。
- 目前，正在进行一项III期试验（NCT04982237），以评估AK104加标准疗法在R/M CC一线治疗中的疗效。让人期待最终的数据结果。
由此可见，康方生物的AK104（PD-1/CTLA-4双抗）在晚期复发宫颈癌的单药有效性和安全性数据基础上，将适应症前移到一线R/M CC，并联合一线标准化疗方案±贝伐，实现了宫颈癌系统治疗一线及后线的布局。
衷心期待国产自研新药能够早日获批上市，惠及更多的肿瘤患者。
——MEDI5752（PD-1/CTLA-4双抗）——
2022年AACR大会上，阿斯利康公布了在研的MEDI5752（PD-1/CTLA-4单价双特异性抗体）的首次人体1期临床试验结果，在治疗不适合标准治疗的晚期实体瘤患者时表现出可喜的抗癌活性。
- 综合不同剂量，客观缓解率为19.8%，中位缓解持续时间为17.5个月。
- 生物标志物分析显示MEDI5752强力阻断PD-1和CTLA-4信号传导，并且显示出扩展已有或新T细胞克隆的潜力。
MEDI5752的结构
2022ASCO会议上，阿斯利康公布的是MEDI5752单药治疗晚期肾病患（RCC）的有效性和安全性数据（NCT03530397）。
试验分为剂量爬坡（ESC）和剂量扩展（EXP）队列，入组患者为中晚期RCC患者，具体的有效性和安全性数据见上表。
- 剂量爬坡组（ESC），ORR为36.8%，DCR为63.2%，≥3级的TRAEs为73.7%；
- 剂量扩展治疗组（EXP），ORR为38.5%，DCR为73.1%，≥3级的TRAEs为77.8%；
- 在一线剂量扩展组（EXP 1L ccRCC） ORR为58.3%，DCR高达 91.7%，≥3级的TRAEs为53.8%。
结论
- MEDI5752单药疗法在晚期肾细胞癌患者中显示出深度和持久的抗肿瘤活性，特别是在1L单药治疗时，效果更好。
- 目前正在1L ccRCC扩展队列中探索剂量<1500 mg的治疗效果。
AZ公司选择适应症，从D T在肝癌一线上的HIMALAYA研究，和度伐利尤单抗联合化疗在胆管癌领域的TOPAZ-1，无论是癌种的棘手性，以及研究命名的霸气上，都足以睥睨一切。
而对于取自Terme（CTLA-4单抗）结构的MEDI5752（PD-1/CTLA-4双抗），在免疫治疗获益的肾透明癌领域，必须展示出比免疫单药更突出的效果来。
——KN046（PD-L1/CTLA-4双抗）——
第三款双抗，是来自康宁杰瑞的KN046（PD-L1/CTLA-4双抗），靶点选择上是PD-L1，最大的特点还是康宁杰瑞的单域抗体技术，做成IgG型双抗，在2022ASCO大会上披露的数据是肝癌1L的结果。
KN046的结构
KN046联合仑伐替尼治疗晚期不可切除或转移性肝细胞癌（HCC）的Ⅱ期临床数据（NCT04542837）。在既往大会上已经公布过小样本的数据，非常期待此次汇报的结果是否保持住了优势。
- 有效性：55位接受评估的病人中，ORR位51.9%，DCR位86.5%，中位PFS为9.3个月。
- 安全性：KN046治疗出现的不良事件（TRAEs）为 98.2%，≥3为27.3%。最常见的≥3级TRAE包括血小板计数减少（7.3%）和天冬氨酸氨基转移酶升高（3.6%）。
结论
- KN046 Lenvatinib在肝癌1L人群中的ORR和PFS方面表现出良好的疗效，且安全性可控，这些结果支持KN046 Lenvatinib作为这一人群潜在的新治疗选择。
这数据在我印象中，应该是肝癌1L中最好的数据了。
——双抗靶点尤为重要——
汇总了上述三款靶向免疫检查点的双抗，采用的靶点是已经有单抗上市的PD-1、CTLA-4、PD-L1三个成熟靶点，两两结合作为双抗，能够大大降低成药的风险。印象中，也有企业布局PD-1/PD-L1的吧。
而随着LAG3靶点单抗联合PD-1单抗组合疗法的上市，LAG3靶点也将迎来双抗的联用探索。那究竟是搭配PD-1还是CTLA-4呢？
2022年5月5日，美国技术公司Xencor公布了2022年一季度财报，引起我关注的是旗下管线中，有比较关注靶点的双抗公布了进展情况。
Tidutamab（SSTR2 x CD3）和XmAb841（CTLA-4 x LAG-3）：
公司将停止Tidutamab和XmAb841项目的内部开发。
在最近的试验中，这两个项目都没有表现出具有竞争力的临床特征，该公司已决定将资源集中在新的临床项目上。该公司将继续支持目前登记和治疗的患者。
Vudalimab（PD-1 x CTLA-4）：Xencor正在支持两项新发起的由研究者赞助的Vudalimab研究，分别用于晚期胆管癌患者和晚期罕见癌症患者。
从XmAb841和Vudalimab来看，都是比较成熟的免疫检查点：
PD-1、LAG-3、CTLA-4，为何会选择CTLA-4 x LAG-3，而不是选择已经有双免联合方案适应症批准的PD-1和LAG-3为双抗靶点呢？
也许是布局太早了，靶点的选择自然是像押宝一样。
这也是双抗布局企业绕不过去的坎。
