cllc优势，单抗热门靶点巡礼之RANKL

cllc优势，单抗热门靶点巡礼之RANKL图1 Xgeva和Prolia近6年销售额（百万美元）2010年6月， Amgen 靶向 RANKL 的单克隆抗体Denosumab（商用名Prolia）获得FDA批准上市用于治疗女性更年期后的骨质疏松症，这是世界首款也是迄今唯一一款用于骨质疏松的单克隆抗体。在同年11月， Denosumab 又收获预防实体瘤骨转移适应症，商品名Xgeva。之后，Denosumab又收获骨巨细胞瘤、恶性高 钙 血症、多发性骨髓瘤骨骼相关事件等适应症。2017年， Prolia 和 Xgeva分别为Amgen贡献了19.68亿美元和15.75亿美元（不包括日本市场）。在基于该通路的药物开发中，考虑到全长的OPG在体内容易与肝素相结合表现出较差的药代动力学特征，科学家们尝试将OPG与lgG1抗体的Fc区融合改善其药代动力学活性，但融合蛋白在临床中存在安全性问题，因此科学家最终靶向RANKL抗体的开发。另外，研

（1）靶点作用机理

核因子κ-B配体受体致活剂（Receptor activator ofnuclear factor kappa-B ligand，RANKL）是肿瘤坏死因子超家族的一员，为破骨细胞分化激活的关键因子，具有诱导破骨细胞生产活化，抑制破骨细胞凋亡的作用，可用于骨质疏松的治疗。

RANKL/RANK/OGP系统是RANKL参与骨重建的典型途径，成骨细胞表达的RANKL与破骨前体细胞的RANK相结合，RANK与下游肿瘤坏死因子相关受体6（TRAF6）相结合可启动破骨细胞生产基因的转录，将破骨前体细胞诱导为成熟的破骨细胞。

骨保护素(OPG) 在上世纪 90 年代由 Amgen 科学家发现，其是Ｒ ANK 的一种可溶形式，是Ｒ ANKL 的诱导受体，可与成骨细胞上的 RANKL 结合，从而阻断 RANKL/RANK 的结合削弱整个系统的效应。

在基于该通路的药物开发中，考虑到全长的OPG在体内容易与肝素相结合表现出较差的药代动力学特征，科学家们尝试将OPG与lgG1抗体的Fc区融合改善其药代动力学活性，但融合蛋白在临床中存在安全性问题，因此科学家最终靶向RANKL抗体的开发。

另外，研究显示RANKL/RANK通路可通过活化破骨细胞促进骨转移 通过抑制RANKL可阻止肿瘤转移引起的骨质溶解和肿瘤生长，RANKL抗体在肿瘤治疗中也有应用价值。

（2）靶点代表药物

2010年6月， Amgen 靶向 RANKL 的单克隆抗体Denosumab（商用名Prolia）获得FDA批准上市用于治疗女性更年期后的骨质疏松症，这是世界首款也是迄今唯一一款用于骨质疏松的单克隆抗体。在同年11月， Denosumab 又收获预防实体瘤骨转移适应症，商品名Xgeva。之后，Denosumab又收获骨巨细胞瘤、恶性高 钙 血症、多发性骨髓瘤骨骼相关事件等适应症。2017年， Prolia 和 Xgeva分别为Amgen贡献了19.68亿美元和15.75亿美元（不包括日本市场）。

图1 Xgeva和Prolia近6年销售额（百万美元）

（3）骨质疏松市场

骨质疏松症是一种内分泌、营养、免疫、遗传多种复合因素引起的代谢性疾病，在老年人、绝经后妇女和恶性肿瘤患者中发生率较高。根据美国国家骨质疏松基金2015年度报告，大约有5400万的美国成年人目前有患骨质疏松的风险。我国大规模流行病学调查研究显示，国内骨质疏松症总患病率为12.4%，总人数已超过1.6亿。

全球骨质疏松市场容量在100亿左右，虽然远低于肿瘤市场规模，但该市场竞争程度也不像肿瘤市场那样白热化，曾诞生过数个重磅炸弹药物。目前全球治疗骨质疏松治疗药物主要有抑制骨吸收（双磷酸盐、选择性雌激素受体调节剂、降钙素、RANKL抑制剂单抗）和增加骨形成两种（甲状旁腺素）等。

表1骨质疏松主要治疗药物