李亚东等发现下丘脑促进海马神经发生可调控学习记忆和焦虑（李亚东等发现下丘脑促进海马神经发生可调控学习记忆和焦虑）

李亚东等发现下丘脑促进海马神经发生可调控学习记忆和焦虑（李亚东等发现下丘脑促进海马神经发生可调控学习记忆和焦虑）使用3D重构的方法，研究人员证明了SuM神经元末梢和Nestin标记的神经干细胞（rNSCs）在形态学上的联系。离体电生理实验进一步表明，光遗传兴奋SuM神经元可以引起谷氨酸递质释放，兴奋rNSCs。由此提示：SuM神经元可能促进rNSCs分裂。下丘脑后部核团supramammillary nucleus（SuM）投射海马齿状回（Dentate Gyrus，DG），调控运动(1)、环境和社交novelty(2)以及觉醒(3)等行为。李亚东等人前期在eLife报道了SuM在DG同时释放谷氨酸和GABA递质，可以直接调控存储空间记忆的DG颗粒细胞活性，促进空间记忆提取(4)（Figure 1）。由于谷氨酸和GABA递质对调控神经发育发挥着重要作用，研究人员推测SuM可能促进海马神经发生。Figure 1. SuM通过谷氨酸递质释放，同步化DG神经元活性，促进空间记忆提取

成年海马神经发生和学习记忆、情感等行为密切相关，可以被神经环路所调控。目前的研究主要关注神经环路调控神经神经发生的某一阶段，例如干细胞分裂、神经前体细胞分化或者未成熟神经元存活等等。然而，单一神经环路能否调控神经发生的全过程并不清楚。更重要的是，神经环路修饰的海马新生细胞能否提高学习记忆和情感等海马依赖的功能并不清楚。

2022年5月6日，美国北卡罗来纳大学教堂山分校（University of North Carolina at Chapel Hill）宋娟课题组博士后李亚东、罗艳佳等在神经环路环路调控成年海马神经发生和记忆提取方面取得新进展。

下丘脑后部核团supramammillary nucleus（SuM）投射海马齿状回（Dentate Gyrus，DG），调控运动(1)、环境和社交novelty(2)以及觉醒(3)等行为。李亚东等人前期在eLife报道了SuM在DG同时释放谷氨酸和GABA递质，可以直接调控存储空间记忆的DG颗粒细胞活性，促进空间记忆提取(4)（Figure 1）。由于谷氨酸和GABA递质对调控神经发育发挥着重要作用，研究人员推测SuM可能促进海马神经发生。

Figure 1. SuM通过谷氨酸递质释放，同步化DG神经元活性，促进空间记忆提取

使用3D重构的方法，研究人员证明了SuM神经元末梢和Nestin标记的神经干细胞（rNSCs）在形态学上的联系。离体电生理实验进一步表明，光遗传兴奋SuM神经元可以引起谷氨酸递质释放，兴奋rNSCs。由此提示：SuM神经元可能促进rNSCs分裂。

研究人员于是通过谱系示踪的方法在体研究SuM对海马神经发生的调控作用。通过将Ascl1CreER小鼠和表达报告基因的Ai9-flox小鼠杂交得到Ascl1-Ai9小鼠，而后通过注射他莫昔芬，标记特定阶段的神经发生。研究人员发现：在神经发育起始阶段，光遗传刺激SuM神经元可通过谷氨酸释放促进rNSCs分裂，产生新的rNSCs和神经前体细胞（Neural Progenitors，NP）。

在NP向未成熟神经元发育阶段，光遗传刺激SuM通过GABA递质释放促进NP分化，增加未成熟神经元数量、促进树突发育，该效应在SuM选择性敲除GABA囊泡转运体Vgat后消失。

在未成熟神经元发育至成熟神经元阶段，SuM通过同时释放谷氨酸和GABA，促进未成熟神经元存活为成熟神经元，同时增加dendritic spine的数量。以上结果表明SuM作用于神经发育不同阶段，促进海马神经发生，得到更多更好的融合到海马神经网络的新生神经元。

这些增加的新生神经元是否具备提高学习记忆能力呢？研究人员发现，单纯增加新生神经元数量不足以促进新位置识别和场景性恐惧记忆等学习记忆表现，这可能是因为新生神经元活性高依赖的调控海马依赖的行为。于是研究人员决定选择性激活或者抑制经过SuM环路修饰的新生神经元。

通过将Ascl1CreER小鼠和表达DREADD受体的hM3Dq-flox小鼠杂交得到Ascl1-hM3小鼠，在他莫昔芬诱导之后，先通过光遗传法兴奋SuM调控神经发育；待新生细胞发育成为神经元之后，停止光遗传刺激，转而使用腹腔注射CNO的方式兴奋新生神经元，实现了在同一动物上时空特异地操控不同神经元的活性。

实验结果显示，激活经过SuM环路修饰的新生神经元，相较于激活没有环路修饰的新生神经元，可以进一步促进记忆提取，对抗焦虑样行为。

最后，通过光纤钙信号和在体spike记录等方法证明，SuM参与新环境和运动等促进神经发生的过程；而SuM毁损则会对抗这一效应，由此证明SuM调控神经发育这一过程是生理性存在的（7）（Figure 2）。

该研究首次报道经过激活觉醒环路修饰的新生神经元，可以进一步促进记忆提取，其创新性体现在：

1、发现单一神经环路，通过调控神经发育的全部过程，就足以增加健康的新生神经元（以往环路研究只关注神经发育某一个阶段）；

2、提出了新生神经元活性依赖地调控记忆提取的重要观点。在生理状态下，新生神经元活性相对于数量对调控海马功能更重要。

该研究的重要意义在于，提出了通过提高觉醒水平，促进海马神经发生，改善认知能力的新策略。通过丰富环境、运动等提高觉醒的方法均可能达到提高认知的目的。更为重要的是，该策略可以用于干预阿尔兹海默病早期由神经元丢失引起的的认知障碍。

李亚东和罗艳佳博士为论文共同第一作者，宋娟为唯一通讯作者。该研究得到复旦大学黄志力课题组在体Spike记录技术支持。

李亚东博士关注觉醒机制以及觉醒调控学习记忆和情感的神经环路研究，使用在体电生理记录、高分辨率单/双光子成像、在体多通道钙信号记录、蛋白质组学和光/化学遗传学操控方法等技术，揭示了腹侧基底神经节环路调控动机相关觉醒的重要作用(5 6)（Molecular Psychiatry，2021；Nature Communications，2018）；发现下丘脑觉醒环路促进海马神经发生、改善记忆提取能力的作用和独特机制，提出了通过提高觉醒水平，促进海马神经发生改善学习记忆的新思路（eLife，2020；Nature Neuroscience，2022）。

前期报道：Mol Psychiatry：复旦黄志力组发现腹侧苍白球调控动机行为和觉醒

美国北卡罗来纳大学教堂山分校宋娟课题组诚聘博士后，详细信息请参考：

https://songlab.web.unc.edu/

宋娟课题组近几年的代表作：

1. Asrican B# Wooten J# Li Y Quintanilla L Zhang F Bao H Yeh CY Wander C Luo YJ Olsen RHJ Lim SA Jin P Song J* (2020). Neuropeptides modulate local astrocytes to regulate adult hippocampal neural stem cells. Neuron 108(2):349-366.

2. Li Y Bao H Luo Y Yoan C Sullivan HA Quintanilla L Wickersham IR Lazarus M Shin YY Song J* (2020). Supramammillary nucleus synchronizes with dentate gyrus to regulate spatial memory retrieval through glutamate release. eLife doi: 10.7554/eLife.53129.

3. Yeh CY# Asrican B# Moss J Quintanilla L He T Mao X Cassé F Gebara E Bao H Lu W Toni N Song J* (2018). Mossy cells control adult neural stem cell quiescence and maintenance through a dynamic balance between direct and indirect pathways. Neuron 99(3):493-510 (Featured article issue highlights).

4. Bao H# Asrican B# Li W# Gu B Wen ZX Lim ZA Haniff I Ramakrishnan C Deisseroth K Philpot B Song J* (2017). Long-range GABAergic inputs regulate neurl stem cell quiescence and control adult hippocampal neurogenesis. Cell Stem Cell 21(5):604-617 (Cover article featured article issue highlights recommended by F1000 selected as Best Articles in 2017 in Cell Stem Cell).

参考文献（上下滑动查看）：

1. J. S. Farrell M. Lovett-Barron P. M. Klein F. T. Sparks T. Gschwind A. L. Ortiz B. Ahanonu S. Bradbury S. Terada M. Oijala E. Hwaun B. Dudok G. Szabo M. J. Schnitzer K. Deisseroth A. Losonczy I. Soltesz Supramammillary regulation of locomotion and hippocampal activity. Science 374 1492-1496 (2021); published online EpubDec 17 (10.1126/science.abh4272).

2. S. Chen L. He A. J. Y. Huang R. Boehringer V. Robert M. E. Wintzer D. Polygalov A. Z. Weitemier Y. Tao M. Gu S. J. Middleton K. Namiki H. Hama L. Therreau V. Chevaleyre H. Hioki A. Miyawaki R. A. Piskorowski T. J. McHugh A hypothalamic novelty signal modulates hippocampal memory. Nature 586 270-274 (2020); published online EpubOct (10.1038/s41586-020-2771-1).

3. N. P. Pedersen L. Ferrari A. Venner J. L. Wang S. B. G. Abbott N. Vujovic E. Arrigoni C. B. Saper P. M. Fuller Supramammillary glutamate neurons are a key node of the arousal system. Nature communications 8 1405 (2017); published online EpubNov 10 (10.1038/s41467-017-01004-6).

4. Y. Li H. Bao Y. Luo C. Yoan H. A. Sullivan L. Quintanilla I. Wickersham M. Lazarus Y. I. Shin J. Song Supramammillary nucleus synchronizes with dentate gyrus to regulate spatial memory retrieval through glutamate release. Elife 9 (2020); published online EpubFeb 26 (10.7554/eLife.53129).

5. Y. D. Li Y. J. Luo W. Xu J. Ge Y. Cherasse Y. Q. Wang M. Lazarus W. M. Qu Z. L. Huang Ventral pallidal GABAergic neurons control wakefulness associated with motivation through the ventral tegmental pathway. Molecular psychiatry (2020); published online EpubOct 14 (10.1038/s41380-020-00906-0).

6. Y. J. Luo Y. D. Li L. Wang S. R. Yang X. S. Yuan J. Wang Y. Cherasse M. Lazarus J. F. Chen W. M. Qu Z. L. Huang Nucleus accumbens controls wakefulness by a subpopulation of neurons expressing dopamine D1 receptors. Nature communications 9 1576 (2018); published online EpubApr 20 (10.1038/s41467-018-03889-3).

7. Y. D. Li Y. J. Luo Z.K. Chen L. Quintanilla Y. Cherasse L. Zhang MLazarus Z.L. Huang J. Song Hypothalamic modulation of adult hippocampal neurogenesis in mice confers activity-dependent regulation of memory and anxiety-like behavior. Nature Neuroscience (2022) ; published online Epub May 6 (10.1038/s41593-022-01065-x).

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