前列腺癌的诊断要点（洞见前沿40）

前列腺癌的诊断要点（洞见前沿40）研究者开展了一项研究，旨在评估GRS能在多大程度上帮助全科医生准确识别出有下尿路症状的前列腺癌患者。在过去的15年里，全基因组关联分析（GWAS）已鉴定出超过250 种导致前列腺癌发展的基因突变，研究者将这些变异结合形成了一种有临床可用的测量方法，以反映个体患前列腺癌的风险：GRS综合风险模型。前列腺癌约占男性新发癌症病例的四分之一，每年约 48000 例，每年以约4%的速度增长。英国一项研究显示，通过早期检测可避免14%患者死于前列腺癌；诊断时为晚期前列腺癌与较差生存率相关。大多数前列腺癌男性是出现症状进行初级保健时诊断出来的；对于无症状男性进行前列腺癌筛查的获益有限。LUTS包括夜尿、尿频或尿流不畅，在50岁及以上的男性中很常见，并且通常在诊断为前列腺癌时出现。LUTS、良性前列腺增大和前列腺癌的发病率都随着年龄增长而上升，这使得准确诊断前列腺癌变得复杂。LUTS与前列腺癌风险之间的相

关键要点

• 前列腺癌具有高度遗传性，研究已发现超过250种常见基因突变。

• 前列腺癌通常表现为非特异性症状——下尿路症状（LUTS），这些症状通常也与良性疾病相关。

• 大多数前列腺癌是出现症状后初级保健（primary care）时诊断出来的。

• 目前仅根据临床特征评估具有下尿路症状男性患前列腺癌的风险。

• 将遗传风险评分（GRS）纳入预测模型，40%有下尿路症状的男性或可避免不必要的前列腺癌检查。

• GRS可以帮助区分哪些男性患前列腺癌的风险最高。遗传风险最低人群可以安全地避免侵入性检查，而风险最高人群需要尽快进行进一步检查。

• 这项研究首次证明了GRS的潜在临床应用，该研究对于初级保健中疑似前列腺癌检查的人群选择具有重要意义。

NICE建议对出现相关症状男性进行PSA检测

前列腺癌约占男性新发癌症病例的四分之一，每年约 48000 例，每年以约4%的速度增长。英国一项研究显示，通过早期检测可避免14%患者死于前列腺癌；诊断时为晚期前列腺癌与较差生存率相关。大多数前列腺癌男性是出现症状进行初级保健时诊断出来的；对于无症状男性进行前列腺癌筛查的获益有限。

LUTS包括夜尿、尿频或尿流不畅，在50岁及以上的男性中很常见，并且通常在诊断为前列腺癌时出现。LUTS、良性前列腺增大和前列腺癌的发病率都随着年龄增长而上升，这使得准确诊断前列腺癌变得复杂。LUTS与前列腺癌风险之间的相关性证据模棱两可，并且很少有研究在初级保健人群中评估这种相关性。

英国国家健康与护理卓越研究所（NICE）建议对初级保健中出现前列腺癌症状的男性进行前列腺特异性抗原（PSA）检测，这些症状包括 LUTS、新发勃起功能障碍或腰痛。PSA是目前在初级保健中用于检测前列腺癌的唯一检测方法，但PSA在有症状男性中的诊断准确性尚不清楚。

在过去的15年里，全基因组关联分析（GWAS）已鉴定出超过250 种导致前列腺癌发展的基因突变，研究者将这些变异结合形成了一种有临床可用的测量方法，以反映个体患前列腺癌的风险：GRS综合风险模型。

研究者开展了一项研究，旨在评估GRS能在多大程度上帮助全科医生准确识别出有下尿路症状的前列腺癌患者。

主要结果

在英国生物银行（UKBB）人类信息资源库中的179 308例欧洲白人男性中，82 604人有全科医生的检查记录，其中 6930人有前列腺癌症状。研究排除首次症状之前有前列腺癌相关证据的152人。在先前无前列腺癌的6778人中，两年内有前列腺癌记录的241例患者纳入试验组，其余6 537人纳入对照组（图 1）。

图1 纳入病例流程图

有症状患者继续发展为前列腺癌的人群往往年龄较大且有前列腺癌家族史，但与 BMI 或吸烟状况无关（表 1）。

表1 前列腺癌相关因素

GRS 可预测有症状男性罹患前列腺癌

在有症状的男性中，前列腺癌遗传风险评分与未来两年内发展为前列腺癌有关。症状出现两年内诊断为前列腺癌（241例）和未诊断为前列腺癌的平均GRS分别为23.51 vs 22.92 (SD 0.79) （OR=2.54）。

图2显示症状出现后两年内被诊断出前列腺癌（红色）与未患前列腺癌（蓝色）的男性的遗传风险评分分布。

图2 遗传风险评分分布

前列腺癌的两年发病率随着 GRS（五分位数）的增加而增加。GRS最低、有前列腺癌症状的个体在2年内患前列腺癌的几率为1%，而GRS最高的个体在2年内患前列腺癌的几率为 8.06%（表2）。

表2 出现症状后，各GRS分组2年内前列腺癌发病率

GRS 年龄的综合风险模型预测能力更强

包含GRS和年龄的综合风险模型的接收者操作特征（ROC）曲线下面积（AUC）为0.768（图 3），明显优于两个单独协变量，GRS AUC为0.701，年龄AUC为0.675，将家族史和症状特征加入到综合风险模型中后预测能力的提升可忽略不计（AUC：0.778）。

图 3 预测前列腺癌的GRS 年龄综合风险模型，ROC AUC 为 0.768

阈值分别为 1%、2%、3%、4%和5%时，2年前列腺癌的发病率和诊断准确性分析见表3。

表3 不同阈值时，综合模型预测发病率的特异性和敏感性。

讨论和结论

这项研究首次证明遗传风险评分可以指导初级保健中疑似前列腺癌检测男性人群的选择。

NICE指南NG12建议，结合各临床特征时，发生≥3%癌症几率都应进一步探索，目前正在考虑将其降低至2%，以进一步改善预测结果。

本研究中提出的GRS综合风险模型可用于对高于或低于此阈值的LUTS男性进行风险分层。根据目前的指南，仅使用GRS 就可以排除中60%有症状男性（UKBB库）避免前列腺癌筛查；阈值为2%时，40%个体将避免前列腺癌检查。

参考文献

Applying a genetic risk score for prostate cancer to men with lower urinary tract symptoms in primary care to predict prostate cancer diagnosis: a cohort study in the UK Biobank. Harry D Green. Samuel WD Merriel Richard A Oram，et al. medRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2022.01.21.22269629