阿尔茨海默症的机理（一种新的内源性阿尔茨海默症驱动因子）

阿尔茨海默症的机理（一种新的内源性阿尔茨海默症驱动因子）Atg16L△WD鼠存在广泛的细胞凋亡蛋白酶3（caspase 3）的切割以及末端脱氧核苷酸转移酶介导的脱氧尿苷三磷酸缺口末端标记阳性（TUNEL ）神经元数量的上升，提示出现神经元的丢失（图2B D）；与同窝正常对照（WT）相比，Atg16L △WD鼠小胶质细胞的活化出现在全脑皮层而不仅仅局限在海马区并且发生与炎症极化一致的形态学改变，同时海马区促炎白介素因子（IL-1）、IL-6和肿瘤坏死因子（TNFa）水平表达升高。这些神经炎症的改变与AD患者病理变化一致（图2左上F ）；自噬过程在维持机体的平衡、抑制包括AD在内的神经退行性疾病中起到关键作用，并且随着年龄的增长AD大脑中的自噬过程的关键组件表达显著降低。但是，许多自噬蛋白执行的功能不同于典型的自噬。例如，自噬蛋白Atg16L的WD结构域是在单层膜上对微管相关蛋白1A / 1B轻链3B（LC3）进行脂化所必需的，而在经典自噬中该结构

近日，圣裘德儿童研究医院免疫学科学家Douglas R. Green及其团队在SCIENCE ADCANCES发表题为“Noncanonical function of an autophagy protein prevents spontaneousAlzheimer’s disease”的研究，发现自噬蛋白非典型功能与阿尔茨海默症（AD）相关。自噬蛋白Atg 16L的WD域在经典自噬功能中是非必要的，但该结构域的缺失驱动小鼠自发性AD，并且神经炎症的抑制可作为治疗神经退行性病变和认知障碍的潜在方法。

DouglasR. Green博士，圣裘德儿童研究医院免疫学院教授，研究专注于主动的细胞死亡和细胞存活的过程及在癌症和免疫系统的细胞凋亡的主要机制。Green是世界上被引用次数最多的研究人员之一，已发表论文、书籍等600多篇，其著作《旨在终结：凋亡及其他细胞死亡的机制》第二版于2018年出版。2020年Green教授当选美国国家科学院院士。

DouglasR. Green博士

研究背景：

自噬过程在维持机体的平衡、抑制包括AD在内的神经退行性疾病中起到关键作用，并且随着年龄的增长AD大脑中的自噬过程的关键组件表达显著降低。但是，许多自噬蛋白执行的功能不同于典型的自噬。例如，自噬蛋白Atg16L的WD结构域是在单层膜上对微管相关蛋白1A / 1B轻链3B（LC3）进行脂化所必需的，而在经典自噬中该结构域是可有可无的。但是，该结构域是否与AD相关却不得而知。

1，Atg16L WD域缺失造成小鼠自发性AD病理改变

缺乏Atg 16LWD域（Atg16L△WD）老年鼠的海马及大脑皮层存在明显的内源性Aβ沉积（图1 A），但该沉积物并非致密的Aβ斑块，可能与小鼠Aβ1-42形成β-折叠结构的倾向性降低有关。Atg16L△WD海马的CA3区存在显著的内源性Tau超磷酸化（图1 C）。而驱使该模型下AD病理改变的机制是通过作用于LC3相关的内吞作用（LANDO）（图1B），独立于传统的自噬过程。

图1. Atg16L △WD小鼠AD病理性变化

2，Atg16L WD域缺失小鼠出现神经炎症及退行性改变

与同窝正常对照（WT）相比，Atg16L △WD鼠小胶质细胞的活化出现在全脑皮层而不仅仅局限在海马区并且发生与炎症极化一致的形态学改变，同时海马区促炎白介素因子（IL-1）、IL-6和肿瘤坏死因子（TNFa）水平表达升高。这些神经炎症的改变与AD患者病理变化一致（图2左上F ）；

Atg16L△WD鼠存在广泛的细胞凋亡蛋白酶3（caspase 3）的切割以及末端脱氧核苷酸转移酶介导的脱氧尿苷三磷酸缺口末端标记阳性（TUNEL ）神经元数量的上升，提示出现神经元的丢失（图2B D）；

Atg16L△WD鼠的海马CA3和CA1区长时程增强作用（LTP）显著降低，并表现出认知能力的缺失(图2 F-I)；

以上结果提示，Atg16L△WD鼠上游病理改变导致与进展性疾病高度一致的神经炎症、神经退行性变、突触可塑性障碍以及严重的行为损伤。

图2. Atg16L△WD小鼠AD下游病理性改变

3，抑制神经炎症缓解Atg16L△WD的AD病理

给予20月龄Atg16L△WD小鼠大脑滲透性炎症小体抑制剂MCC950治疗8周，显著降低其炎症反应及神经退行性病变，但是Aβ沉积较WT没有差异。结果表明神经炎症是AD病理学中Tau磷酸化和进行性神经退行性变的上游，造成除由神经元缺失引起的行为缺陷。

图3.抑制神经炎症性治疗后Atg16L△WDAD病理改变

4，AD患者LANDO调节剂Atg 16L被下调

在AD患者中，主要调节因子转录因子EB（TFEB）和真核翻译启动因子5A（EIF5a）显著降低，以及调节LANDO的机制成分的转录也降低。并且，相似的Atg 16L Rubicon，Atg 5和FAK家族蛋白交互作用酶（FIP200）也有相似的降低性表达。

图4. AD患者一致性病理变化

5，总结与展望

该研究报道了敲除LANDO所需的自噬蛋白Atg 16L WD域足以驱动小鼠与年龄相关的自发性AD病理性改变，提示小鼠中存在一种新的内源性AD驱动因子（除APP，早老素1或者Tau外）。

尽管本文没有发现直接的证据表明人类LANDO缺陷或自噬机制的其他非典型功能与AD相关，但文章首次发现AD患者中LANDO的两个主要调节因子（Atg16L和Rubicon）表达下调，这种继发性损伤可能是神经炎症增加而导致人类AD的确立和发展的因素。而靶向神经炎症是预防/阻止神经退行性病变，恢复认知功能的可行性治疗方法。为AD可能存在的新病因添加证据，并提供了潜在的干预策略。

参考文献：

HECKMANNB L TEUBNER B J W BOADA-ROMERO E et al. Noncanonical function of anautophagy protein prevents spontaneous Alzheimer's disease [J]. Scienceadvances 2020 6(33): eabb9036..

作者：Helen（brainnews创作团队）

校审：胖兔子可可、Simon (brainnews编辑部)