炎症性肠病关键靶基因，炎症性肠病与显微镜下结肠炎之间缺失的联系

炎症性肠病关键靶基因，炎症性肠病与显微镜下结肠炎之间缺失的联系Introduction高龄、男性、吸烟以及使用药物，如质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI）、非甾体类抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAID）被认为是MC进展的危险因素。虽然对于MC的自然病程与长期预后的研究相当有限，一般认为它是个良性疾病。实际上，MC与传统的炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）基本上是不相同的。Anna Carrasco Fernando Fernandez-Banares前言显微镜下结肠炎（Microscopic colitis MC）与慢性或间歇性不含鲜血的水样腹泻相关。它的两种主要表现，可通过不同的组织病理学进行区分：胶原性结肠炎（collagenous colitis CC）与淋巴细胞性结肠炎（lymphocytic colitis，L

翻译及述评丨厦门大学附属中山医院消化科 谢晨曦

来源｜医学界消化频道（CCCF—IBD学习驿站出品）

Th1 Pathway: The Missing Link Between Inflammatory Bowel

Disease and Microscopic Colitis?

Anna Carrasco Fernando Fernandez-Banares

前言

显微镜下结肠炎（Microscopic colitis MC）与慢性或间歇性不含鲜血的水样腹泻相关。它的两种主要表现，可通过不同的组织病理学进行区分：胶原性结肠炎（collagenous colitis CC）与淋巴细胞性结肠炎（lymphocytic colitis，LC）。

高龄、男性、吸烟以及使用药物，如质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI）、非甾体类抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAID）被认为是MC进展的危险因素。虽然对于MC的自然病程与长期预后的研究相当有限，一般认为它是个良性疾病。实际上，MC与传统的炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）基本上是不相同的。

Introduction

Microscopic colitis (MC) is associated with chronic or intermittent non-bloody watery diarrhea. Its two principal manifestations are differentiated by their histopathological features: collagenous colitis (CC) and lymphocytic colitis (LC). Advancing age female sex smoking and the use of drugs such as proton pump inhibitors and nonsteroidal anti-inflammatory drugs are recognized risk factors for the development of MC. Although studies of its natural history and long-term outcome are limited and scarce it is generally considered a benign condition and for all practical purposes MC mostly differs from conventional inflammatory bowel disease (IBD) (i.e. Crohn’s disease and ulcerative colitis).

文献来源：Dig Dis Sci 2017 DOI 10.1007/s10620-017-4692-x

IBD 与MC 之间的联系

零星的报道，主要是病例报道或小样本研究，提示存在着IBD与MC互相转化的可能性。MC可以进展为IBD，甚至被认为是一种轻度的IBD。但一项迄今为止最大的基于人群的回顾性队列研究没有发现IBD与MC之间存在关联。

此外，Thorn 等进行了一项基于人群的前瞻性队列研究，旨在探索IBD与MC之间“双向”关系。他们纳入了2005年至2009年所有新诊断的IBD与MC患者，但也未能发现这两种疾病之间存在任何明显的关联。

在Digestive Diseases and Sciences杂志上，Li等讨论了这个有争议的主题。在一项针对加拿大一座城市14年间所有诊断为MC的病例进行的广泛回顾性研究中，共有2324名患者诊断为MC。其中，15%存在明确组织学结果的患者被分为4个组：“反应良好者”，指的是那些治疗后存在明确组织学缓解者；“反应不佳者”，指的是那些在治疗后仍存在持续性组织学损伤者；“IBD逆转者”，指的是那些既往存在IBD病史，随后又被诊断为MC者；“进展为IBD者”，指的是在首次诊断为MC后，又被诊断为IBD者。

尽管目前的指南认为，对于活动性MC，初始治疗的目标是达到临床缓解，因为监控粘膜组织学缓解的益处仍不清楚；但本次研究中，对于“反应良好”与“反应不佳”者，只有组织学标准被考虑在内。

在将患者按上述分组排列后，2324名患者中的24人（1%）被归类为“IBD逆转者”，20人（0.8%）被归类为“进展为IBD者”。这与两项瑞典的回顾性研究一致，它们分别由Mellander及Bohr等学者完成。根据他们的报道，分别有2.1%和1.8%的MC患者存在同时或延迟的IBD与MC诊断。

在一项利用乌普萨拉卫生部门（Uppsala Health Region ，ICURE）数据进行的IBD队列研究中，在790名患者中，有5人（0.6%）在诊断为IBD后进展为MC。有趣的是，这5人中的2人患有乳糜泻。因此，仍有必要明确是否存在可以论证的病理生理学机制将IBD与MC联系在一起，抑或只是一种单纯的联想。有可能是这样的情况，受到一种肠道疾病的影响而削弱的黏膜免疫系统更易于对另一种刺激产生反应，从而产生第二种肠道疾病。

一项包含了约200名淋巴细胞性结肠炎患者的回顾性队列研究报道，12%的患者，其一级或二级亲属患有不同于淋巴细胞性结肠炎的消化系统疾病（可能是IBD，胶原性结肠炎或乳糜泻），提示其可能存在一种共同的黏膜异常，易于发生消化系统炎症性疾病（MC，IBD或乳糜泻）。这为上述的假设提供了佐证。

在Li 等的研究中，正如作者所承认的，对“进展为IBD者”初始未能做出IBD的正确诊断或对“IBD逆转者”做出MC的错误诊断的可能性不能完全排除。

值得考虑的是，高达35%的MC患者存在微妙的内镜表现，比如红斑、水肿或异常的血管形式，这和轻度IBD相似；而IBD的组织学特征，比如潘氏细胞化生或隐窝结构扭曲在MC患者中也并非罕见。

取自非活动性克罗恩病患者的结肠标本通常表现为局灶性、斑片状、非特异性炎症性改变，可能被误认为MC的病变，特别是在活检数目与研究的肠段数目较少的情况下。许多IBD相关与非IBD相关的结肠炎可以表现为结肠上皮淋巴细胞增多，但并不完全符合淋巴细胞性结肠炎的标准。因此，基于临床、内镜及组织病理学的鉴别诊断有时会显得复杂并具有误导性。

“MC向IBD转化者”中Th1标记物增加

Li 等从“反应良好者”和“向IBD转化者”这两个MC群体中遴选出患者，采用免疫组化的方法对不同的T细胞标记物进行评估。与缓解的MC患者相比，“向IBD转化者”存在明显的TNF-ɑ、IFN-γ及Th1特异性转录因子T-bet的高表达，这些标记物均是Th1细胞的印记。

实际上，其他研究表明，IFN-r的基因表达与MC患者临床症状的严重性（通过测定每日大便的次数）相关。这些结果高度提示一个有趣的论点：Th1表达增加的MC患者可能存在与重度炎症相关的更严重的临床表现。大多数评估MC患者黏膜中Th1印记的研究仅采用单染的免疫组化或Rt-PCR进行分析，大多数的研究未能扩展至单细胞水平。本文作者采用流式细胞仪测量Th1与Th17细胞，发现MC患者（不论是CC或是LC亚型，均具有良好的结局）虽然存在IFN-γ与IL-17的基因表达增加，但与对照组或IBD患者相比，Th1与Th17细胞数均有明显下降。这表明，MC是较温和的炎症过程，具备促炎作用的Th1与Th17细胞存在基因表达的活化，但在蛋白质或细胞水平却遭受可能由抗炎细胞因子IL-10所介导的阻滞。结合Li等的结果考虑，抗炎机制在部分MC患者中可能无效，这有利于Th1细胞的扩散，促进“典型”IBD的发展。因此，对产生Th1/IFN-γ的细胞进行测定，可能为评估MC患者的病情严重性及长期预后提供理想的生物标记。但这仍需具备长期随访的前瞻性研究提供支持。

有趣的是，这项研究发现，“进展为CD者”与“进展为UC者”相比，T-bet表达增加。利用流式细胞技术进行评估，可以发现CD患者的黏膜存在Th1/Th7细胞，而UC患者的黏膜仅有Th17细胞。在疾病早期对黏膜的生物标记物进行精准评估不仅可以预测哪些MC患者可能发展为IBD，同时也可预测可能的进展类型。

总而言之，Li等的结果说明IFN/T-bet轴的失调可以促发或加速MC患者的黏膜炎症，最终促进MC向“典型”IBD转变。

未来方向

目前支持MC是IBD的轻度形式的证据极少。精心设计，以人群为基础，具备明确的临床、内镜与组织学诊断标准的前瞻性研究对于证明IBD与MC之间存在双向转化的假设而言是必须的。来自Li等的研究从某种程度上澄清了这一有争议的论题，指出IFN/T-bet阳性细胞的增加可能是免疫相关性黏膜病理途径的一部分，可以增加MC患者向IBD发展的易感性。

述 评：

显微镜下结肠炎（MC）通常表现为慢性或间歇性腹泻，也可出现腹痛、体重减轻、关节痛，内镜下可见到水肿、红斑等宏观病变，这些表现通常是非特异的。部分患者可能出现ESR增快或自身免疫相关抗体阳性，但这些标记物既不足以指导治疗，也没有良好的预后价值。组织病理学上，MC患者可观察到固有层急性或慢性炎症细胞浸润或隐窝炎，可从激素、免疫抑制剂治疗中获益，部分患者甚至可考虑采用抗TNF-ɑ治疗。这与IBD的表现有相似之处。实际上，有关MC与IBD“双向转换”已有少量报道，提示两者之间可能存在关联。

本文的亮点在于，提出测量Th1/Th7细胞及相关因子不但可用于评估MC的病情，更重要的在于预测哪些患者可能发展为IBD。但MC与IBD究竟是两种疾病，还是一种疾病的不同阶段？仍未有定论。我们推测，对于肠道疾病而言，炎症反应与抗炎反应之间存在微妙的平衡，在一定促发因素的作用下，平衡的破坏可能引起一种疾病向另一种转换。这样的关联可能不仅适用于IBD与MC，例如IBS与MC之间也可能存在这样的关系，但仍需进一步的研究。总而言之，采用“整体”与“发展”的眼光来看待肠道疾病的转归是非常必要的。

（本文仅作为学术交流用途）

编辑及整理：夏璐

译者介绍

谢晨曦，医学博士，厦门大学附属中山医院消化内科医师。参与国家自然青年科学基金一项，发表中英文论著数篇。多篇论文摘要为国内外消化系疾病学术会议收录，多次受邀于全国消化年会发言。研究方向：胃肠动力与酸相关疾病；炎症性肠病。