胃癌免疫治疗的十问十答：胃癌免疫治疗的十问十答
胃癌免疫治疗的十问十答：胃癌免疫治疗的十问十答4 晚期胃癌一线化疗联合PD-1单抗或只用PD1单抗可行么？国内市场已有五种PD-1单抗可购买。但目前尚无头对头的不同PD-1单抗在胃癌中的比较数据。从不同的临床研究横向比较来看，在非选择人群中，PD-1单抗单药的有效率基本在10-20%之间[3-4]。2 PD-1单抗在胃癌中的适应症是什么？基于KEYNOTE-059研究队列1结果[1]，2017年9月美国食品药品管理局（FDA）批准帕博利珠单抗（Pembrolizumab Keytruda）用于复发性局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌，且肿瘤表达PD-L1(CPS≥1)的二线治疗失败患者；基于ATTRACTION-2结果[2]，2017年9月日本批准了纳武利尤单抗（Nivolumab Opdivo）用于治疗化疗耐药的三线晚期胃癌患者。同时2017年5月23日FDA还批准了帕博利珠单抗用于常规治疗失败的错配修复蛋白缺陷（dMMR）/
文章来源：北京大学肿瘤医院消化内科
随着理论、临床研究、理念、技术的不断进步，当前免疫治疗在胃癌中发挥重要的作用。本文综合患者及家属关心的十个问题，基于研究结果的解读和解答，希冀能帮助到部分患者及家属理性与您的主管医生讨论您的最优治疗。但是医学属于非常复杂而且需要长时间的不断临床积累，是否使用，如何使用请咨询您的医生。
1 什么是免疫治疗？
广义的免疫治疗是指增强或抑制机体的免疫功能以达到治疗疾病目的的治疗方法。肿瘤的免疫治疗旨在利用自身免疫系统杀灭癌细胞和肿瘤组织。与以往的手术、化疗、放疗和靶向治疗不同的是，免疫治疗针对的靶标不是肿瘤细胞和组织，而是人体自身的免疫系统。目前免疫治疗多指免疫检查点抑制剂（PD-1单抗、PD-L1单抗和CTLA-4单抗等）。细胞免疫治疗目前尚无在胃癌中的适应症，不在本文讨论之中。
2 PD-1单抗在胃癌中的适应症是什么？
基于KEYNOTE-059研究队列1结果[1]，2017年9月美国食品药品管理局（FDA）批准帕博利珠单抗（Pembrolizumab Keytruda）用于复发性局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌，且肿瘤表达PD-L1(CPS≥1)的二线治疗失败患者；基于ATTRACTION-2结果[2]，2017年9月日本批准了纳武利尤单抗（Nivolumab Opdivo）用于治疗化疗耐药的三线晚期胃癌患者。同时2017年5月23日FDA还批准了帕博利珠单抗用于常规治疗失败的错配修复蛋白缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）的实体瘤患者（晚期胃癌大概有5%左右的dMMR/MSI-H患者）。但是目前国家药品监督管理局尚未批准PD-1单抗在胃癌中使用的适应症。
3 不同PD-1单抗之间在胃癌中该如何选择？
国内市场已有五种PD-1单抗可购买。但目前尚无头对头的不同PD-1单抗在胃癌中的比较数据。从不同的临床研究横向比较来看，在非选择人群中，PD-1单抗单药的有效率基本在10-20%之间[3-4]。
4 晚期胃癌一线化疗联合PD-1单抗或只用PD1单抗可行么？
根据2019年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）的KEYNOTE-062的结果，在初治的胃癌中化疗联合PD-1单抗并不优于单纯的化疗；而在PD-L1 CPS≥1的患者中，单药帕博利珠单抗取得了与单纯化疗相似的总生存时间。基于该研究，不推荐在晚期胃癌中常规使用一线化疗联合PD-1单抗。目前是否可以考虑单用PD-1单抗建议与主管医生根据患者的偏好、治疗预期和分子标志物等权衡利弊抉择。
5 使用PD-1单抗前需要检测分子标志物么，如何检测？
从目前的适应症来看，常规治疗失败的晚期胃癌中，帕博利珠单抗需要检测PD-L1的表达（CPS≥1），纳武利尤单抗不需要检测PD-L1。但是，根据两个研究结果来看[5-6]，PD-1单抗在胃癌中有效的患者基本明确在PD-L1高表达、EB病毒感染、错配修复蛋白缺失/微卫星高度不稳定的患者中。另外肿瘤突变负荷（TMB）也与治疗疗效相关。因此，强烈推荐患者在使用前检测这些分子标志物。PD-L1、MMR可以通过免疫组化的方法检测，MSI-H和TMB则需要通过基因检测的方法进行。对于患者需要提供的是肿瘤组织标本和血液标本即可。对患者也不存在侵入性操作。
6 HER2阳性的胃癌可以使用PD-1单抗么？
目前HER2阳性胃癌患者更强调全程管理，多学科协作提升治疗疗效，提高生存时间。从两个小型的临床研究结果来看，初治HER2阳性的晚期胃癌一线使用化疗联合曲妥珠单抗 帕博利珠单抗有效率明显提高，生存也明显获益，可能存在协同效应。晚期胃癌一线使用化疗 曲妥珠单抗 帕博利珠单抗的临床研究（KEYNOTE-811）正在进行中。具体可我科门诊咨询。
7 PD-1单抗不良反应如何，严重不良反应后可以再尝试么？
在对2万例使用PD-1单抗不良反应的统计数据，PD-1引起的各种不适发生率大概2/3，但是绝大部分不需要做任何的干预处理。有10-15%需要停药、激素干预[8]。单药PD1单抗引起的致死性大概占比0.36%[9]。不良反应的管理目前是使用免疫治疗的重要挑战，但是如整体上医生有很好的意识、患者及家属及时的反馈不适，不良反应还是可控的。发生了严重不良反应，是否可以再次使用免疫治疗目前数据不足[9]。
8 使用免疫治疗后病灶增大了，是假进展么？
免疫治疗带来了评价疗效的新的挑战，有一些患者虽然病灶明确进展，但是继续使用会缩小，属于免疫治疗的假进展。如何判断假进展需要综合判定，一般来说假进展的患者影像学进展有限、多状态不恶化，肿标下降。判断假进展需要平衡因“真进展”继续用药肿瘤负荷和生长速度是否可控等综合考量。
9 如何避免免疫治疗引起的超进展？
超进展是使用免疫治疗后疾病快速进展的一种现象，目前机制并不十分清楚。从我科对胃肠肿瘤超进展的统计来看，大约15%左右的患者可能会发生超进展，而那些有明确分子标志物则没有发现超进展的发生[10]。
强烈建议使用免疫治疗前检测分子标志物。
10 适合免疫治疗但经济条件有限，怎么办？
我科目前在胃癌中有多个PD-1相关的临床研究，包含了晚期胃癌HER2阳性和阴性一线、二线和二线后，也包括EBV阳性、dMMR/MSI-H等特殊类型胃癌的临床研究。具体可咨询临床医生。
参考文献
1、Fuchs CS Doi T Jang RW etal. JAMA Oncol. 2018 May 10;4(5):e180013.
2、Kang YK Boku N Satoh T etal. Lancet. 2017 Dec 2;390(10111):2461-2471.
3、Huang J Mo H Zhang W et al. Cancer.2019 Mar 1;125(5):742-749.
4、Wang F Wei XL Wang FH et al.Ann Oncol. 2019 Jun 24.
5、Kim ST Cristescu R Bass AJ etal. Nat Med. 2018 Sep;24(9):1449-1458.
6、Mishima S Kawazoe A NakamuraY et al. J Immunother Cancer. 2019 Jan 31;7(1):24.
7、Wang Y Zhou S Yang F et al. JAMAOncol. 2019 Jul 1;5(7):1008-1019.
8、Wang DY Salem JE Cohen JV etal. JAMA Oncol. 2018 Dec 1;4(12):1721-1728.
9、Simonaggio A Michot JM VoisinAL et al. JAMA Oncol. 2019 Jun 6.
10、Ji Z Peng Z Gong J et al. BMCCancer. 2019 Jul 17;19(1):705.
