为什么肝硬化糖尿病发病率增加？当肝硬化合并糖尿病
为什么肝硬化糖尿病发病率增加？当肝硬化合并糖尿病根据肝功能选择降糖药物，需遵循哪些基本原则？尽管限热量饮食和体育锻炼是无肝硬化的T2DM患者必要的基本治疗措施，但这些措施并不适合于所有肝硬化合并糖尿病患者。低热量饮食可能会加剧先前存在的营养不良，而肌少症、全身虚弱、下肢水肿和腹水可能会阻碍体育锻炼。因此，肝硬化，特别是失代偿期肝硬化合并糖尿病时更依赖于降糖药物治疗。➤大约半数患者存在营养不良和肌少症；➤部分患者存在中度至重度肝功能损伤；➤经常发生低血糖反应。
引言：根据肝功能选择降糖药，需遵循哪些基本原则？
近年来，肝硬化合并糖尿病人群面临的诊断和治疗问题越来越突出。基于此，中国医药生物技术协会慢病管理分会组织消化病学、传染病学、内分泌学等领域专家，聚焦肝硬化患者糖尿病的分型和血糖管理，最终形成《肝硬化合并糖尿病患者血糖管理专家共识》，于《中华糖尿病杂志》发布。本文就药物选择部分予以分享（完整版共识链接见文末）。
当肝硬化合并糖尿病，临床特征有差异
肝硬化合并糖尿病患者与普通2型糖尿病（T2DM）患者临床特征有较大差异：
➤大约半数患者存在营养不良和肌少症；
➤部分患者存在中度至重度肝功能损伤；
➤经常发生低血糖反应。
尽管限热量饮食和体育锻炼是无肝硬化的T2DM患者必要的基本治疗措施，但这些措施并不适合于所有肝硬化合并糖尿病患者。低热量饮食可能会加剧先前存在的营养不良，而肌少症、全身虚弱、下肢水肿和腹水可能会阻碍体育锻炼。因此，肝硬化，特别是失代偿期肝硬化合并糖尿病时更依赖于降糖药物治疗。
根据肝功能选择降糖药物，需遵循哪些基本原则？
降糖药物治疗必须考虑肝硬化对药物的影响。在肝硬化时，改变的肝脏血流、液体分布、血浆蛋白、肠黏膜通透性和肠道菌群等诸多因素都可能影响药物的吸收、分布、代谢、清除和生物利用度。
➤通过肝脏细胞色素P450酶系统代谢的药物，在肝硬化时其代谢可能会发生很大改变。并存的肾损伤可导致药物或其代谢物蓄积。
➤肝细胞数量减少和功能减退以及门体分流导致胰岛素清除减少，可增加低血糖风险，导致胰岛素需求量多变且难以预估。
➤肝脏在乳酸代谢过程中起重要作用。在肝硬化患者中应用二甲双胍等药物可能增加乳酸性酸中毒、低血压和肾功能不全等风险。
➤低白蛋白血症会增加高蛋白结合药物的游离血浆浓度，某些口服降糖药物还具有肝毒性。
当前，降糖药物的种类很多，肝硬化患者选择降糖药物种类和剂量时需综合考虑以上因素。对于肝硬化患者，理想的口服降糖药物应具有肝脏代谢少、血浆蛋白结合率低、不从肝脏清除、半衰期短且无低血糖或肝毒性风险等优点。肝硬化合并糖尿病患者根据肝功能选择降糖药物的基本原则见表1。
表1 肝硬化合并糖尿病患者根据肝功能选择降糖药物的基本原则
一、二甲双胍
二甲双胍以原型通过肾小管分泌和肾小球滤过而排泄，不经过肝脏代谢，几乎不引起或不增加肝功能损伤风险。二甲双胍引起代谢性酸中毒主要见于肝硬化合并肾脏或心脏疾病患者，尤其是在病情急性恶化时。
建议仅在肝功能良好和轻度损伤的肝硬化患者中应用二甲双胍，最大剂量为1500 mg/d。当eGFR＜45 ml·min-1·（1.73 m2）-1时，禁用二甲双胍。由于造影剂肾病有引起乳酸酸中毒的风险，在静脉注射碘化造影剂的放射学检查前48 h应暂停二甲双胍。
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➤二甲双胍有可能减少慢性肝病合并糖尿病患者肝细胞癌（HCC）的发生风险，可用于肝功能良好和肝功能轻度损伤的肝硬化患者。
➤肝功能中度和重度损伤的肝硬化患者或合并肾功能不全时应停用二甲双胍。
二、吡格列酮
吡格列酮是胰岛素增敏剂，在肝脏代谢，目前尚无吡格列酮在肝功能不全患者的药代动力学数据。美国食品和药品监督管理局（FDA）的一份报告指出，肝功能Child-Pugh B/C级患者血液吡格列酮平均峰值浓度较健康受试者降低了45%，但浓度-时间平均受试者工作特征曲线下面积（AUC）无显著变化。
荟萃分析表明，吡格列酮可有效缓解NASH并可能改善肝纤维化。尽管吡格列酮的肝脏安全性好，但是药品说明书建议服用期间监测肝肾功能。ADA认为吡格列酮不应用于丙氨酸转氨酶>2.5倍正常值上限的患者，但同时强调了其治疗NASH患者的重要性。
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吡格列酮可用于肝功能良好或轻度损伤的肝硬化患者，需警惕体质量增加、心力衰竭、骨折等不良反应。
三、磺脲类
磺脲类药物通过非血糖依赖方式刺激胰岛素分泌而降低血糖，常用药物有格列苯脲、格列齐特、格列美脲和格列吡嗪。其不良反应主要是低血糖、增加体质量和胃肠道反应，部分患者会发生胆囊炎和肝损伤。
磺脲类药物主要通过肾脏排泄，在血液中与白蛋白广泛结合。在低白蛋白血症时血浆中未结合型药物浓度增加，导致低血糖风险升高。这种风险在酒精性肝硬化患者中更加显著，因为酒精可抑制肝糖异生。
ADA和欧洲糖尿病协会（EASD）的立场声明均建议严重肝病患者避免使用磺脲类药物，因为有较高的低血糖风险。当前，磺脲类药物主要用于肝功能良好的肝硬化合并糖尿病的二线治疗。在轻度肝功能损伤时需要谨慎使用并减少剂量，并避免用于有低血糖倾向的患者。有荟萃分析报道磺脲类药物增加肝病患者HCC风险（比值比为1.62，95%CI 1.16~2.24）。
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磺脲类药物作为二线降糖药物可以用于肝功能良好的肝硬化患者，但需警惕低血糖事件。
四、格列奈类药物
格列奈类药物是一种非磺脲类促胰岛素分泌剂，通过与胰岛β细胞膜磺酰脲受体结合，刺激胰腺在进餐后更快、更多地分泌胰岛素，从而有效控制餐后高血糖。该类药物可以单独或与二甲双胍、吡格列酮联合用于治疗T2DM。
瑞格列奈和那格列奈的半衰期较磺脲类药物短，完全由肝脏代谢，无明显肾脏排泄。肝功能损伤患者对瑞格列奈的清除率显著降低。那格列奈在轻度和中度肝功能损伤的肝硬化患者暴露量AUC增加30%，最大血浆浓度增加37%。
有研究报道，瑞格列奈可诱发急性肝损伤或胆汁淤积性肝炎，因此禁用于肝功能不全的肝硬化患者。那格列奈可在减少剂量的前提下谨慎用于轻度和中度肝功能损伤的肝硬化患者，但应警惕低血糖事件。
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➤肝功能损伤的肝硬化患者禁用瑞格列奈；
➤肝功能重度损伤的肝硬化患者禁用那格列奈；
➤肝功能轻度和中度损伤的肝硬化患者需要减少那格列奈的剂量并警惕低血糖事件。
五、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂
二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP-4i）是葡萄糖依赖性促胰岛素分泌剂，主要通过肾脏排泄，不易诱发低血糖反应且不增加体质量。
➤在肝功能损伤时，各种DPP-4i的药代动力学虽然都会发生一定程度的变化，但是利格列汀、沙格列汀在肝功能损伤时无需调整剂量；
➤西格列汀和阿格列汀在轻中度肝功能损伤时无需调整剂量，但在严重肝功能损伤患者中应用经验不足。
➤阿格列汀有诱发肝酶升高和肝功能衰竭的报道，肝功能生化指标异常的患者应谨慎使用阿格列汀。
➤肝功能不全或治疗前血清转氨酶>3倍正常值上限或持续升高的患者不宜使用维格列汀。
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➤利格列汀和沙格列汀在肝硬化伴不同程度肝功能损伤患者中无需调整剂量；
➤西格列汀和阿格列汀可以用于轻度和中度肝功能损伤的肝硬化患者；
➤维格列汀仅用于肝功能良好的肝硬化患者。
六、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂
钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）抑制剂通过增加肾脏葡萄糖排泄来降低血糖，不引起低血糖反应，并具有心血管和肾脏获益。根据ADA和EASD指南，SGLT2i是T2DM患者一线或二线降糖药物，特别适用于合并心血管疾病、高/极高心血管风险、慢性肾脏病或心力衰竭患者。
SGLT2i主要在肝脏通过葡萄糖醛酸化进行代谢，少量代谢物通过肾脏清除。在单剂量药代动力学研究中，慢性肝病患者达格列净的血药浓度高于健康受试者，且随着肝功能损伤程度加重而增高。在伴有肾功能损伤的情况下，药物蓄积进一步增加。恩格列净的暴露量亦随着肝功能损伤程度加重而轻度增加（＜2倍）。
卡格列净说明书中指出“轻度至中度肝损伤患者无须调整剂量”。荟萃分析和来自大型Ⅱ/Ⅲ期临床试验报告表明，SGLT2i不会引起肝损伤，但肝硬化患者长期应用的安全性和有效性还没有被专门研究。临床前研究和概念验证性临床研究显示，SGLT2i对NAFLD患者可能有降肝酶甚至改善脂肪性肝炎的作用。鉴于SGLT2i有脱水、低血压和血糖正常的酮症酸中毒（特别是同时应用胰岛素治疗的晚期T2DM患者）等不良反应，肝硬化患者需要谨慎使用SGLT2i，但也有研究正在评估SGLT2i治疗肝硬化腹水的可行性。
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SGLT2i的药物蓄积量随着肝硬化患者肝功能的减退而增加，SGLT2i或可谨慎用于肝功能良好的肝硬化患者。
七、阿卡波糖
阿卡波糖是α-糖苷酶抑制剂，竞争性抑制位于小肠刷状边缘的α-葡萄糖苷酶，延缓肠道碳水化合物的吸收，从而降低餐后高血糖。
阿卡波糖较适用于肝硬化相关的糖耐量减低和餐后血糖增高为主的糖尿病，但其降低HbA1c的作用较弱，不宜用于血糖增高明显的糖尿病患者，且无降低主要心血管事件风险的作用。
阿卡波糖主要在胃肠道代谢，全身利用度低，可以安全用于慢性肝病、酒精性肝硬化、NASH相关肝硬化患者。报道应用阿卡波糖治疗肝性脑病结果互相矛盾。由于受益风险比不充分，肝硬化伴重度肝功能损伤的患者应避免使用阿卡波糖。
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➤阿卡波糖可以安全用于轻度和中度肝功能损伤的肝硬化患者；
➤重度肝功能损伤者应避免使用阿卡波糖。
八、胰高糖素样肽-1受体激动剂
根据药代动力学特征，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）可分为短效的贝那鲁肽、艾塞那肽、利司那肽和长效的利拉鲁肽、艾塞那肽、度拉糖肽、洛塞那肽和司美格鲁肽。
GLP-1RA以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌，减少胰高糖素分泌，从而降低血糖。GLP-1RA还作用于中枢神经系统，增加饱腹感，减少进食量，从而有减轻体质量的作用。美国FDA批准利拉鲁肽和司美格鲁肽用于治疗BMI≥30 kg/m^2成年肥胖患者以及BMI≥27 kg/m^2合并T2DM等代谢并发症的超重患者。对于伴有T2DM的超重或肥胖成人，司美格鲁肽每周1次皮下注射2.4 mg治疗68周，平均减重9.5%。利拉鲁肽每天1次皮下注射3.0 mg，治疗20周，可使体质量平均降低5.25 kg。
肝脏不是GLP-1RA清除的主要器官:
➤艾塞那肽主要由肾脏排出，利拉鲁肽和度拉糖肽则通过DPP-4在体内完全降解。
➤利拉鲁肽和司美格鲁肽在肝功能损伤患者中药代动力学无明显变化，至今尚无肝毒性的报道。
➤与肝功能正常的受试者相比，度拉糖肽在轻度、中度和重度肝功能损伤患者中全身暴露量分别减少23%、33%和21%。
➤由于缺乏安全性数据，目前建议利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽可应用于肝功能良好和轻度损伤的患者，并可谨慎用于肝功能中度损伤患者。艾塞那肽和利司那肽不宜用于肝功能损伤患者。
➤所有GLP-1RA禁用于严重肝功能损伤的肝硬化患者。由于存在胃肠道功能紊乱和营养不良的风险，建议肝硬化患者在使用GLP-1RA之前和4周后进行营养评估，有严重的胃肠道不良反应时应停止用药。
➤利拉鲁肽和司美格鲁肽具有显著的减重作用，合并营养不良的肝硬化患者应谨慎使用。
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➤利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽可以用于肝功能良好或肝功能轻度损伤的肝硬化患者，肝功能中度损伤者需要谨慎应用这些药物；
➤不推荐艾塞那肽和利司那肽用于肝功能损伤的肝硬化患者糖尿病的治疗。
九、胰岛素
肝脏是胰岛素代谢的主要器官（占40%~50%），肝硬化肝损伤会影响胰岛素水平及其降糖作用，并增加低血糖风险。对于肝功能损伤的肝硬化患者，胰岛素降糖达标的同时还需避免低血糖反应，具有很大的难度。
为最大程度降低胰岛素治疗时低血糖发生率，必须个体化制定肝硬化患者的血糖控制目标，建议根据定期血糖监测水平谨慎选择胰岛素的品种和剂量，以及是否联合口服降糖药物。
➤速效胰岛素的药代动力学研究显示，门冬胰岛素药代动力学不受肝功能损伤程度的影响。在Child-Pugh A级和B级肝硬化患者，赖脯胰岛素的胰岛素峰值出现更高、更早，峰值之后的血糖漂移和浓度-时间AUC显著降低。但是，这些药代动力学指标改变不受肝功能损伤程度的影响。至今，仍缺乏速效胰岛素在肝硬化患者应用的数据。
➤长效胰岛素的药代动力学研究显示，地特胰岛素的药代动力学不受肝功能损伤的影响，但在严重肝功能损伤患者其生物利用度下降。地特胰岛素是肝脏选择性的，其疗效在肝硬化患者可能会因肝脏对胰岛素的暴露减少或肝实质细胞数量减少而降低，导致血糖控制不佳。德谷胰岛素的药代动力学不受肝功能损伤的影响，其在血糖控制能力和减少剂量方面优于甘精胰岛素。至今未见肝功能损伤时甘精胰岛素的药代动力学和药效学研究报道。
➤胰岛素是肝硬化合并糖尿病患者最安全和有效的降糖药物之一，可用于任何程度肝功能损伤的肝硬化患者，可作为中度至重度肝功能损伤肝硬化患者的一线用药。然而，荟萃分析显示，胰岛素可使肝病患者HCC风险较不用胰岛素者增加160%。尽管纳入分析的文献异质性较大，但是在调整各种混杂因素后，胰岛素治疗仍增加发生HCC风险。
➤接受胰岛素治疗的肝硬化患者需要通过定期监测血糖甚至血液胰岛素浓度来调整剂量，从而减少低血糖和高血糖风险。推荐单用基础胰岛素或联合餐时速效胰岛素作为肝硬化合并糖尿病患者的治疗方案。鉴于速效胰岛素在肝硬化患者中无药代动力学改变，而短效胰岛素（重组人胰岛素）在肝功能损伤时药代动力学改变明显，为此肝硬化患者应优先选择速效胰岛素（谷赖胰岛素、门冬胰岛素或赖脯胰岛素）和长效胰岛素。鉴于老年人和合并糖尿病的肝硬化患者血糖控制目标相对宽松，建议参考ADA发布的“老年T2DM患者医疗护理标准（2021）”，采用去强化胰岛素降糖策略治疗肝硬化合并糖尿病患者（图1）。
图1 肝硬化合并糖尿病的去强化胰岛素治疗方案
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胰岛素可用于任何程度肝功能损伤的肝硬化患者，但需要定期监测血糖甚至血液胰岛素浓度。
完整版共识：http://rs.yiigle.com/CN115791202208/1413597.htm参考资料：中国医药生物技术协会慢病管理分会. 肝硬化合并糖尿病患者血糖管理专家共识[J].中华糖尿病杂志 2022 14(8) : 749-763. DOI: 10.3760/cma.j.cn115791-20220624-00291.
